帕博利珠单抗新适应证获批，国内首个HER2阳性晚期胃癌免疫一线治疗方案

6月25日，默沙东宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准其PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）联合曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥1）的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。此次新适应证的获批是基于全球III期临床试验KEYNOTE-811的数据。

“随着此次胃癌新适应证的获批，帕博利珠单抗在中国境内获批的适应证已经达到14个，其中消化道肿瘤适应证占到一半。”默沙东全球高级副总裁兼中国总裁田安娜表示，“长期以来，中国消化道肿瘤疾病负担沉重，在死亡率排名前五的癌症中，消化道肿瘤占据四席，其中胃癌居于第三位[1]。我们将不断探索更多突破性的创新治疗方案，以满足广大中国消化道肿瘤患者的未尽之需。”

根据WHO发布的最新数据，中国每年胃癌新增病例数约35.8万例，死亡病例数约26万例[1]。绝大多数的胃癌是腺癌，约占到95%[2]。中国胃癌患者早期占比很低，仅约20%，大多数患者发现时已是进展期[3]，而晚期胃癌五年生存率不到10%[4]。

“HER2是胃或胃食管结合部腺癌患者临床治疗的重要靶点，正确检测和评价胃癌的HER2蛋白表达和基因扩增状态对胃癌的临床诊疗具有重要意义[5]。在中国胃或胃食管结合部癌患者中，HER2阳性比例约12%~13%[6,7]，这部分晚期患者的一线治疗选择目前较为有限[8]。”KEYNOTE-811 研究中国主要研究者、中国人民解放军总医院肿瘤医学部派驻第一医学中心肿瘤内科病区主任医师徐建明教授表示，“我期待随着帕博利珠单抗此次获批新适应证，更多晚期胃癌患者能够迎来新的治疗选择。”

“近十年来，HER2阳性晚期胃癌一线治疗领域鲜有新的治疗方案出现[8,9]，KEYNOTE-811则是一项具有里程碑意义的免疫治疗研究。”默沙东全球高级副总裁兼中国研发中心总裁李正卿博士表示，“2023年，帕博利珠单抗已经在中国境内获批联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗，此次获批则将进一步为PD-L1表达阳性（CPS≥1）的HER2阳性胃癌患者人群带来个性化治疗方案。”

KEYNOTE-811研究[10]是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性不可切除或转移性胃癌/胃食管交界处腺癌的疗效和安全性。该研究中，698例接受随机分配的患者中，594例（85%）为肿瘤表达PD-L1且CPS≥1。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-811研究公布的数据显示，与曲妥珠单抗+化疗相比，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗在PD-L1 CPS≥1人群（mPFS 10.9 vs 7.3个月，HR=0.71，95%CI 0.59-0.86）中具有更佳的无进展生存期（PFS）；客观缓解率（ORR）改善（72.6% vs 59.8%）且反应持续（mDoR 11.2 vs 9.0个月）。2024年5月，默沙东宣布KEYNOTE-811研究已达到除了PFS之外的第二个主要终点，即总生存期（OS）。并且，目前得出的OS获益情况也与PFS的获益情况一致，即PD-L1阳性（CPS≥1）胃癌/胃食管交界处腺癌患者获益最为明显。OS阳性结果的出炉，进一步验证了帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案作为HER2阳性晚期胃癌患者的一线治疗的疗效。

截至目前，帕博利珠单抗在中国已经获批14项适应证，覆盖黑色素瘤、肺癌、食管癌、结直肠癌、头颈部癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、胆道癌以及MSI-H实体瘤领域的治疗。

参考文献：

[1] World Heath Organization, IARC, Globocan 2022. Cancer Today: China Fact Sheet

[2] 马乾宸, 张本炎, 芮炜玮, 王婷, 罗方秀, 王朝夫, 袁菲. 中国3 071例胃癌病理分型分析[J]. 诊断学理论与实践, 2022, 21(05): 560-566.

[3] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. (2022) 胃癌诊疗指南 http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202204/a0e67177df1f439898683e1333957c74/files/dfc6063ce0a441a5b6d9c7350cac2c2a.pdf

[4] Li H, Zhang H, Zhang H, Wang Y, Wang X, Hou H; Global Health Epidemiology Reference Group. Survival of gastric cancer in China from 2000 to 2022: A nationwide systematic review of hospital-based studies. J Glob Health. 2022 Dec 17;12:11014. doi: 10.7189/jogh.12.11014. PMID: 36527356; PMCID: PMC9759711.

[5] 中国抗癌协会胃癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤内镜学专业委员会. 胃癌胃镜活检标本HER-2检测中国专家共识（2023版）[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(19): 973-982. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230961

[6] Huang D, Lu N, Fan Q, Sheng W, Bu H, Jin X, Li G, Liu Y, Li X, Sun W, Zhang H, Li X, Zhou Z, Yan M, Wang X, Sha W, Ji J, Cheng X, Zhou Z, Xu J, Du X. HER2 status in gastric and gastroesophageal junction cancer assessed by local and central laboratories: Chinese results of the HER-EAGLE study. PLoS One. 2013 Nov 14;8(11):e80290. doi: 10.1371/journal.pone.0080290. PMID: 24244671; PMCID: PMC3828190.

[7] Sheng WQ, Huang D, Ying JM, Lu N, Wu HM, Liu YH, Liu JP, Bu H, Zhou XY, Du X. HER2 status in gastric cancers: a retrospective analysis from four Chinese representative clinical centers and assessment of its prognostic significance. Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2360-4. doi: 10.1093/annonc/mdt232. Epub 2013 Jun 19. PMID: 23788757.

[8] Wang J, Sun N, Kunzke T, Shen J, Feuchtinger A, Wang Q, Meixner R, Gleut RL, Haffner I, Luber B, Lordick F, Walch A. Metabolic heterogeneity affects trastuzumab response and survival in HER2-positive advanced gastric cancer. Br J Cancer. 2024 Apr;130(6):1036-1045. doi: 10.1038/s41416-023-02559-6. Epub 2024 Jan 24. PMID: 38267634; PMCID: PMC10951255.

[9] Kawakami T, Yamazaki K. Recent Progress in Treatment for HER2-Positive Advanced Gastric Cancer. Cancers (Basel). 2024 Apr 30;16(9):1747. doi: 10.3390/cancers16091747. PMID: 38730700; PMCID: PMC11083522.

[10] Janjigian YY, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Survival results from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled KEYNOTE-811 study. 2023 ESMO abstr 1511O.

排版：Ryland

执行：Squid

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