周清教授：T-DXd立足别具一格结构和机制，开创晚期NSCLC治疗新时代

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深入解读T-DXd治疗HER2突变晚期NSCLC，从结构到机制再到研究前沿。

近年来，随着机制的创新和技术日益成熟，ADC药物发展迅猛。ADC药物可利用单克隆抗体的特异性，将细胞毒药物精准递送至目标抗原的肿瘤细胞，最大限度的减少细胞毒药物对正常组织损伤的同时，实现了更宽的治疗窗。德曲妥珠单抗（T-DXd）是靶向HER2突变的ADC药物，也是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域首个获批用于经治HER2突变晚期NSCLC患者的ADC药物。T-DXd能取得如此优秀的疗效，离不开其独特的结构和作用机制。基于此，医学界肿瘤频道特邀广东省人民医院周清教授解读新型ADC药物的特点及设计并分享最新临床进展，以启迪临床实践。

ADC药物打破局限性，带来更大治疗窗

化疗往往是肿瘤领域最主要的治疗手段之一，但是传统化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也对正常细胞进行了损害，从而会产生比较严重的毒副作用。因此如何将细胞毒药物精确地输送到靶病灶，选择性地杀伤肿瘤细胞，扩大药物治疗窗成为了抗肿瘤药物的主要发展方向。ADC药物应运而生，结合了“精准”与“强效”，在产生高杀伤力的同时，具有更广的治疗窗，既可克服化疗治疗窗窄，也打破传统靶向治疗药物耐药的局限性。

ADC药物由单克隆抗体、连接子及载药三部分构成，其通过抗体与肿瘤细胞表面的靶抗原特异性结合，以内吞的方式在细胞内形成早期内体，随后成熟为晚期内体并与溶酶体融合。ADC药物在溶酶体中裂解并释放载药，最终导致细胞的死亡[1]，以达到提高药效、降低毒性的目的。此外，与传统的化疗药物相比，细胞毒性药物的靶向递送，可以增加药物到达肿瘤细胞的百分比，从而降低了最小有效剂量，提高了最大耐受剂量，从而达到扩大治疗窗的目的。

图1. ADC药物抗肿瘤活性的作用机制[2]

T-DXd优异疗效，凭借其创新结构

T-DXd是由人源化抗HER2 IgG1的单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂通过基于四肽的可裂解连接子偶联而成的新一代ADC药物，在结构与机制上有很多优势。

图2. T-DXd的结构及抗肿瘤优势

抗体

T-DXd的抗体部分与曲妥珠单抗氨基酸序列一致，保留了曲妥珠单抗的生物学活性，偶联载药后其对抗HER2的亲和力无影响，且其抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用不受影响，可发挥强效的抗肿瘤作用。

载药

• DXd属于拓扑异构酶I抑制剂，具有强效的抗肿瘤活性

T-DXd的载药DXd，属于拓扑异构酶I抑制剂，并且与常用化疗药物及大多数ADC药物偶联载药的作用机制不同，DXd直接作用于拓扑异构酶I，阻断DNA复制过程，从而杀伤肿瘤细胞。并且载药DXd（DX-8951f）先后经历了喜树碱→伊立替康（CPT-11）→SN38→DX-8951f的多次优化，一方面毒性不断加强，在体外研究中DXd的活性约为SN38的10倍，而SN38的活性约为伊立替康的100倍，在体外观察到强效且广谱的抗肿瘤活性[3-4]。另一方面有研究表明DXd对P-gp高表达的肿瘤（化疗耐药常见机制）仍然有效[5]。

• DXd具有细胞膜渗透性，且半衰期短，能发挥旁观者抗肿瘤作用

DXd被释放后末端自切割形成羟基，不带电荷，容易透过细胞膜。基于DXd的高透膜能力，能够进入邻近肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用，产生旁观者效应[3,6]。并且游离DXd的系统半衰期短（1.37h），有利于T-DXd释放载药后的系统毒性控制[7]。

连接子

• 连接子与独特的偶联技术使T-DXd的DAR高达8，且均一性好

T-DXd通过优化四肽连接子技术，链间采用半胱氨酸偶联，有效降低整体ADC药物的疏水性，实现药物抗体比（DAR）达到理论高值8，突破了传统ADC药物2-4的限制。同时，T-DXd较其他ADC药物具有较好的均一性，既减少了DAR低的ADC分子对靶点的无效占据，又保证了药物在体内分布、代谢等药代动力学特性的稳定[3,6]。

图3. T-DXd均一性较好[3,8]

• 连接子在血中高度稳定，且可在肿瘤细胞内特异性裂解，有利于减少系统毒性

连接子技术是ADC药物的关键所在，影响着ADC的稳定性和理化性质。T-DXd采用基于GGFG四肽的可裂解连接子，与传统氨基苄基(PAb)连接子相比，其疏水性更低，在血液循环中更稳定[9]。临床前研究显示[10]，21天后人血浆中DXd释放率仅2.1%，表明T-DXd的连接子在血液中十分稳定，降低脱靶毒性，保证了T-DXd的安全性。

当T-DXd进入靶细胞后，GGFG四肽连接子可被溶酶体蛋白酶选择性剪切，从而确保了特异性释放载药进而杀伤肿瘤细胞[3]。并且，连接子与载药之间设置了末端自切割基团，载药释放后能够快速脱氨形成羟基，增加膜通透性，进一步增强了旁观者效应，杀伤邻近的肿瘤细胞[6]。

图4. DXd载药从T-DXd的释放机制[3]

总之，T-DXd的药物设计将靶向药的精准和化疗药的高效进行了优化组合，使其具有更高的药载比、特殊的偶联结构和旁观者杀伤效应, 既降低了药物的毒副作用，还增强了杀伤肿瘤的能力，这些都是T-DXd取得众多关键性突破的基础。

全方位布局，T-DXd在晚期NSCLC治疗领域的研究探索

图5. T-DXd在HER2突变和过表达晚期NSCLC领域的研究汇总

2024年AACR大会上公布II期DESTINY-Lung05的研究数据，该研究旨在评估T-DXd 5.4mg/kg在既往接受过≥1次抗肿瘤治疗的HER2突变转移性非鳞状NSCLC中国患者中的疗效与安全性，主要终点为独立中心评审(ICR)确认的客观缓解率(ORR)。截止2023年09月23日，研究共纳入72例HER2突变NSCLC患者。研究结果显示经ICR和INV评估确认的ORR（cORR）高达58.3%，并且经ICR评估，1例达到CR，41例为PR；DCR超90%（91.7%-93.1%），mPFS尚未达到，ICR评估的12个月PFS率为55.1%。在安全性方面，与全球人群一致，并未发现新的安全信号[11]。

图6. 靶病灶大小较基线变化百分比

图7. DESTINY-Lung05研究的PFS数据

DESTINY-Lung05研究填补了既往DESTINY-Lung02研究未纳入中国大陆人群的空白，再次验证了T-DXd在HER2突变晚期经治NSCLC中的有效性和安全性，有力支持T-DXd相关适应症在国内获批，为中国HER2突变晚期NSCLC患者带来≥2线标准治疗选择。2024年CSCO指南将T-DXd纳入IV期HER2突变NSCLC的后线治疗的II级推荐，开启中国NSCLC抗HER2靶向治疗新时代。

综上所述，T-DXd在晚期NSCLC治疗领域取得突破性临床获益的基础主要源于其七大优势特性。T-DXd具备高活性的拓扑异构酶I抑制剂载药，具有更强的抗肿瘤作用；稳定的四肽可裂解连接子，提高安全性；高达8的DAR，更多载药进入肿瘤细胞，提升抗肿瘤作用；同时，强效的旁观者效应扩大了杀伤肿瘤细胞的范围。这些特性共同为T-DXd在晚期NSCLC治疗中的成功应用提供了有力支撑。DESTINY-Lung05研究结果也进一步证实了T-DXd在HER2突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。期待未来公布更多临床数据，为晚期NSCLC治疗领域带来新的治疗策略。

专家简介

周清 教授

• 主任医师，博士研究生导师

• 广东省人民医院肿瘤医院院长，广东省肺癌研究所副所长

• 国际肺癌研究协会（IASLC）职业发展与奖学金委员会委员

• 国际肺癌研究协会(IASLC）国际事务委员会委员

• 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长

• 广东省医师协会临床试验专业委员会主任委员

• 广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员

• 擅长领域：以靶向治疗、免疫治疗为主的肺癌多学科综合治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗、靶向治疗耐药机制和克服耐药策略研究方面有深入研究。

• 科研论文：发表SCI论文100余篇包括Nature Medicine(IF=82.9),Nature Reviews Clinical Oncology(IF=78.8) , Lancet Oncology(IF=51.1), Annals of Oncology(IF=50.5), Cancer Cell(IF=50.3) and Journal of Clinical Oncology(IF=45.3) ，其中第一作者或通讯作者47篇，单篇最高影响因子82.9分，影响因子＞50分总共5篇，影响因子＞20分总共11篇，总影响因子639分。

• 科研获奖：主持完成国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目四项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖两项，广东省科学技术奖一等奖两项、二等奖两项，广东医学科学技术奖一等奖一项。

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参考文献：

[1]Chau CH, Steeg PS, Figg WD. Antibody-drug conjugates for cancer. Lancet. 2019;394(10200):793-804.

[2]Trail PA, Dubowchik GM, Lowinger TB. Antibody drug conjugates for treatment of breast cancer: Novel targets and diverse approaches in ADC design. Pharmacol Ther. 2018 Jan;181:126-142.

[3]Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.

[4]Xu Z, Guo D, Jiang Z, et al. Novel HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugates of Trastuzumab Beyond T-DM1 in Breast Cancer: Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201a) and (Vic-)Trastuzumab Duocarmazine (SYD985). Eur J Med Chem. 2019 Dec 1;183:111682.

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[6]Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, et al. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity. Cancer Sci. 2016 Jul;107(7):1039-46.

[7]Nagai Y, Oitate M, Shiozawa H, et al. Comprehensive preclinical pharmacokinetic evaluations of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in cynomolgus monkeys. Xenobiotica. 2019 Sep;49(9):1086-1096.

[8]Yao X, Jiang J, Wang X, et al. A novel humanized anti-HER2 antibody conjugated with MMAE exerts potent anti-tumor activity. Breast Cancer Res Treat. 2015 Aug;153(1):123-33.

[9]Nakada T, Masuda T, Naito H, et al. Novel antibody drug conjugates containing exatecan derivative-based cytotoxic payloads. Bioorg Med Chem Lett. 2016 Mar 15;26(6):1542-1545.

[10]Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5097-5108.

[11]Y. Cheng, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial.2024 AACR. CT248.

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