上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
Cell重磅！一款免疫细胞超激活剂可以驱动老年小鼠的抗肿瘤免疫，为老年群体的肿瘤治疗提供了新的方向！
衰老是一种自然过程，其特征体现在各个方面。2023年1月，Cell期刊发表的一篇综述论文总结了衰老的十二个标志：基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、大自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调【1】。
值得一提的是，衰老会显著影响人体免疫系统。与年轻人相比，老年人的免疫细胞丰度减少、活性减弱，对新抗原难以产生有效的免疫力，更容易被病毒、细菌感染，也会增加癌症患病风险。因此，如果能揭开增强老年人免疫能力的分子机制，将对老年人医疗护理产生积极效应，缓解全球老龄化浪潮对人类社会的负面影响。
2024年6月12日，哈佛医学院Jonathan Kagan教授团队在Cell期刊发表了题为：Correction of age-associated defects in dendritic cells enables CD4+ T cells to eradicate tumors 的研究论文【2】。
该研究发现，通过调控树突状细胞（DC）的活性可以在老年小鼠中诱导强烈的、可持续一年以上的抗肿瘤免疫反应。在此基础上，研究团队开发了一种名为DC超激活剂的疫苗佐剂，可纠正老年小鼠的树突状细胞（DC）迁移缺陷，诱导直接抗肿瘤的CD4+T细胞，促进老年小鼠的抗肿瘤免疫反应。
这一新发现提示了我们可以通过干预树突状细胞（DC）的活性来纠正年龄相关的免疫缺陷，从而为老年人的癌症免疫治疗指明了新方向。
树突状细胞（DC）是机体功能最强的抗原递呈细胞，它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原，未成熟树突状细胞具有较强的迁移能力，成熟树突状细胞能有效激活初始T细胞。因此，树突状细胞是启动、调控、并维持免疫应答的核心枢纽。
衰老与树突状细胞（DC）的功能改变有关，与年龄相关的树突状细胞功能变化包括迁移缺陷和选择性细胞因子的产生减少，这两者都是刺激保护性T细胞反应所必需的。由此看来，树突状细胞功能缺陷可能是在老年人群中观察到的宿主防御缺乏的基础。
在这项最新研究中，研究团队首先发现，基于PD-1和CTLA4的肿瘤免疫疗法可用于治疗年轻小鼠的植入性肿瘤，但无法根除老年小鼠的肿瘤。这种抗肿瘤活性缺陷与两种已知的与年龄相关的免疫缺陷有关——系统性初始CD8+ T细胞丰度降低和树突状细胞迁移活性减弱。
过度激活刺激可以纠正衰老树突状细胞的迁移缺陷
进一步研究显示，在年轻小鼠和老年小鼠中，过度激活的树突状细胞（DC）引发抗肿瘤免疫的改变。其中，CD8+T细胞在年轻小鼠中介导肿瘤排斥反应，而在老年小鼠中，同样的肿瘤由CD4+T细胞控制，CD4+T细胞获得细胞毒作用，直接杀死肿瘤细胞。
过度激活刺激诱导长寿命抗原特异性CD4+T细胞根除肿瘤
在此基础上，研究团队开发了一种疫苗佐剂——树突状细胞（DC）超激活剂。研究团队发现，DC超激活剂可纠正老年小鼠的树突状细胞迁移缺陷，肿瘤抗原-DC超激活剂的组合型癌症疫苗诱导具有细胞裂解活性的T辅助1型CD4+T细胞（Th1-CD4+T），加速记忆T细胞的生成，从而驱动老年小鼠的抗肿瘤免疫。
DC超激活剂增强Th1-CD4+T细胞的再激活，加速记忆T细胞的生成
不仅如此，在小鼠模型中，当在生命早期给药时，DC超激活剂是唯一确定的、能够诱导抗肿瘤CD4+T细胞一直持续到老年时期的疫苗佐剂。这些结果提高了通过调控树突状细胞功能以纠正年龄相关免疫缺陷的可能性。
研究模式图
总的来说，这项最新研究表明，过度活跃的树突状细胞（DC）可以引发保护性抗原特异性CD4+T细胞反应，这种反应在免疫后或初次免疫后可持续一年之久。这提示了我们，老年群体的免疫缺陷是可以逆转的，未来的治疗策略应该根据年龄调整免疫刺激方式，从而确保终身免疫，为老年人的癌症免疫治疗开辟了新道路。
论文链接：
1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01377-0
2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00535-X
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