《Cell》：近50年，癌症研究的那些里程碑事件

前言

在上一期，我们分享了，深受读者喜欢。其实，除了T细胞研究，近50年来，癌症研究的进展不仅深化了我们对其起源、演变和脆弱性的理解，还促进了更早期和更准确的诊断及药物开发，挽救了数百万人的生命。

本文回顾近50年，癌症研究的那些里程碑事件，并展望令人激动的未来发展。

20世纪60年代：早期误解，最初对病毒起源的信仰

20世纪60年代，科学家们陆续发现了很多能够在动物中诱导癌症的病毒，因此人们普遍认为所有癌症都是由病毒引起的。

图1.Chamlee 博士的癌症专用补品的广告

（图片来自Wellcome Image Collection）

1976年：癌基因和抑癌基因的发现

然而，1976年，Harold Varmus和Michael Bishop发现了可导致癌症的病毒基因。他们也发现这些所谓的癌基因最初并不是来自病毒，而是来自正常细胞，并且这些基因已经被整合到了病毒中。

因此，癌症可以通过生物体自身基因的激活（例如通过突变）发生。这一发现使我们认识到人类自身的遗传物质中也包含致癌基因。这一发现促使我们对癌症起源的理解迈进了一大步。同一时期，Alfred Knudson提出的“双打击假设”进一步引入了抑癌基因的概念。

图2.1989 年诺贝尔生理学或医学奖联合授予 J. Michael Bishop 和 Harold E.Varmus，以表彰他们“发现逆转录病毒癌基因的细胞起源”（图片来自nobelprize官网）

20世纪80年代： 首个原癌基因和抑癌基因的克隆

20世纪80年代，科学家们克隆了第一个原癌基因（RAS）和抑癌基因（RB1）。 Robert Weinberg在细胞癌基因研究中的贡献尤为突出。

与此同时，Carol Prives和Moshe Oren对p53研究的见解揭示了癌症分子生物学的早期复杂性和挑战。 这些研究不仅奠定了癌症研究的基础，还展示了将科学发现转化为有效治疗方法的巨大挑战。

图3. 超过 30% 的人类癌症是由增加 Ras 活性的突变 Ras 蛋白驱动的，即“激活突变”。（图片来自University of California San Francisco Helen Diller Family Comprehensive ）

2000年：癌症特征的概念提出

2000年，Douglas Hanahan和Robert Weinberg综述了大量癌症生物学文献，提出了“癌症特征”的概念。这一框架帮助我们理解了癌症细胞与正常细胞的不同之处，并成为癌症研究的重要指南。

图4. 癌症的后天能力（图片源自Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70）

2003年：基因组时代

2003年，人类基因组序列草图的完成标志着基因组学时代的开始。DNA和RNA测序技术的发展推动了多个协作项目的展开，其中包括癌症基因组图谱 (TCGA) 计划。这些项目揭示了癌症的基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组特征，极大地转变了我们对癌细胞的认识。

图6. 癌症基因组图谱 (TCGA) 是一项具有里程碑意义的癌症基因组学计划，对 20,000 多种原发性癌症进行了分子特征分析，并匹配了涵盖 33 种癌症类型的正常样本。

NCI和国家人类基因组研究所之间的合作始于2006 年，汇集了来自不同学科和多个机构的研究人员。在接下来的十几年里，TCGA 生成了超过 2.5 PB的基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组数据。这些数据已经提高了我们诊断、治疗和预防癌症的能力，并将继续公开供研究界的任何人使用（图片来自National Cancer Institute官网 ）

2011年：扩展癌症特征的概念

2011年，随着对癌症理解的深入，Hanahan和Weinberg在扩展了癌症特征的概念，涵盖了更全面的特征，如免疫抑制和肿瘤促进性炎症微环境。这一扩展强调了癌症的复杂性，之后的研究需要我们关注癌症的多维度特征。

图5. 癌症的新兴标志和有利特征

越来越多的研究表明，癌症的致病机制可能涉及到另外两个额外的标志，且可能在一些或所有癌症中起作用。

第一个标志涉及重新编程细胞代谢的能力，以最有效地支持肿瘤增殖。

第二个标志允许癌细胞逃避免疫系统的摧毁，特别是T细胞和B细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞的摧毁。

由于这两种能力尚未被普遍和完全验证，因此它们被标记为新兴标志。

此外，两种重要的肿瘤特征促进了核心标志和新兴标志的获得。基因组不稳定性及其导致的突变赋予癌细胞推动肿瘤进展的基因改变。旨在对抗感染和愈合伤口的先天免疫细胞所引发的炎症反应，反而可能无意中支持了多种标志能力，从而表现出现在广泛认可的炎症反应的促肿瘤后果（图片来自Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-674）

展望未来

过去的五十年里，癌症研究从关注病毒起源发展到认识其为一种系统性疾病。如今，癌症不再是一种绝症，早期发现和治疗能显著提高生存率。当前，科学家们正在利用空间单细胞多组学平台和人工智能技术，以前所未有的细节研究肿瘤，并推动个性化癌症治疗的实现。尽管挑战仍然存在，但科学界的共同努力和坚定决心正在不断推进这一领域的发展，致力于改善所有受影响者的生活。

图7.从单组学到多组学及其广泛应用。

（图片来自Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 Oct;24(10):695-713）

参考资料：

[1]Cell editorial team. Five decades of advances in cancer research. Cell. 2024;187(7):1567-1568. doi:10.1016/j.cell.2024.02.044

[2]Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100(1):57-70. doi:10.1016/s0092-8674(00)81683-9

[3]Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646-674. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013

[4]Baysoy A, Bai Z, Satija R, Fan R. The technological landscape and applications of single-cell multi-omics. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023;24(10):695-713. doi:10.1038/s41580-023-00615-w

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