最新Nature Medicine：罕见基因突变，导致智力低下

智力障碍是一种神经发育疾病，其特征为智力功能以及社会和实践技能出现障碍，目前发现1427种基因与智力障碍有关。

据研究，染色体异常会导致力障碍，如先天愚型等占弱智儿童的5%～10%，这些异常直接影响了大脑的正常发育和智力水平。

基因突变也会导致智力障碍。此外，代谢障碍可能干扰机体的代谢功能，导致大脑和机体出现能量缺陷和有毒物质累积，最终引发发育迟缓、认知缺陷等症状，如Rett综合征（一种X连锁显性遗传的罕见病，主要影响女性，由MECP2、CDKL5和FOXG1等基因的突变导致），这种综合征通常在儿童早期起病，表现为智力障碍、发育迟缓等症状。

实际上，大部分智力障碍病例在遗传学检测后仍无法解释。所有1427种已知基因除9种外，其他都是蛋白质编码基因。这是因为规模最大的智力障碍遗传学研究使用的是全外显子组测序，这种方法通常会忽略非蛋白质编码基因。

剪切体是一种分子机器，能将前体mRNA中的内含子（非编码区）去除，连接其余外显子（编码区）形成成熟的mRNA。

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罕见的非编码基因突变与智力低下相关

最近，《自然-医学》发表的一项大规模遗传学研究显示，相比目前已知的其他任何非性别相关基因，RNU4-2基因的罕见突变可能是更多临床诊断智力障碍病例的一个促进因素。

非蛋白编码基因RNU4-2也会导致智力低下

RNU4-2基因负责编码剪切体这种RNA-蛋白复合物的一种关键成分。这些新发现的突变有望指导特定神经发育疾病的临床诊断和治疗手段。

美国西奈山医学院Daniel Greene、Ernest Turro和同事利用“十万基因组计划”（100,000 Genomes Project）中77539名受试者的全基因组测序数据开展了一项遗传关联分析，“十万基因组计划”的目标是建立一个大型遗传学数据库，帮助研究人员确定导致不明原因疾病的突变。

研究者在非蛋白编码基因RNU4-2中发现了与可能出现智力障碍有很强相关性的罕见新突变——RNU4-2基因能编码一种剪切体成分。这些关联在三个独立的大型基因数据库中得到了进一步验证。在这项研究中，研究者在所有四个数据库中共发现73例受影响的病例。

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研究者进一步探究背后的分子机制

研究者强调，这些突变背后的具体机制依然不明，仍需在后续研究中探索。不过，这些结果为许多之前不明原因的临床诊断神经发育疾病提出了一种潜在的遗传学病因。

“我们发现的这个基因非常短，只有141个bp长，但这个基因在细胞的基本生物功能中起着至关重要的作用，即基因剪接，该功能在所有动物、植物和真菌中都存在，”论文通讯作者欧内斯特·图罗（Ernest Turro）表示，“大多数患有神经发育障碍的人在经过基因检测后并未得到分子诊断。多亏了这项研究，现在将有成千上万的家庭能够为他们受影响的家庭成员获得分子诊断，从而结束许多诊断之旅。”

接下来，研究人员计划通过实验探索这种综合征背后的分子机制，旨在可能有一天会导致针对性的干预。

“由于我们一直在关注编码基因，这个神经发育障碍的常见原因在领域内一直被忽视，”圣裘德儿童研究医院儿童神经疾病研究中心希瑟·梅福德（Heather Mefford）博士表示，“这项研究在非编码基因，特别是RNU4-2基因中发现的突变，凸显了一个重要且以前被忽视的原因。它强调了超越编码区域进行研究的必要性，这可能会揭示许多其他遗传原因，为新的诊断和研究机会打开大门。”

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