上海
神经胶质细胞之间的通信对阿尔茨海默病（AD）的病理生理学有着重要的影响。神经胶质细胞的交流对大脑的平衡和损伤反应至关重要，最近的研究揭示了小胶质细胞在吞噬和处理 Aβ方面的重要性，小胶质细胞的吞噬活动可限制邻近的健康神经元暴露于斑块物质。
基于此，2024年5月27日美国纽约西奈山伊坎医学院弗里德曼脑研究所纳什家族神经科学系 Roland H. Friedel研究团队在Nature neuroscience杂志发表了“Regulation of cell distancing in peri-plaque glial nets by Plexin-B1 affects glial activation and amyloid compaction in Alzheimer’s disease”揭示了Plexin-B1 对斑块周围胶质网中细胞间距的调控影响阿尔茨海默病的胶质激活。
作者在这里揭示了反应性星形胶质细胞控制斑块周围胶质网的细胞距离，这限制了小胶质细胞进入淀粉样蛋白沉积。这一过程受到引导受体Plexin-B1（PLXNB1）的控制，这是晚发性AD个体中的一个网络枢纽基因，在斑块相关的星形胶质细胞中上调。在小鼠AD模型中，Plexin-B1缺失导致斑块周围胶质网中反应性星形胶质细胞和小胶质细胞数量减少，但胶质过程的斑块覆盖率更高，转录变化表明神经炎症减少。作者的研究表明，Plexin-B1调节AD中斑块周围胶质网的激活。通过靶向引导受体来放宽神经胶质间距可能是一种减少神经炎症的替代策略。
图一 PLXNB1是迟发性AD子网络中的枢纽基因
作者之前对来自MSBB的AD个体的转录组和基因组数据进行了多尺度基因网络分析。鉴定了Plexin-B1（PLXNB1），一种引导轴突受体作为晚发性AD的共同调控基因网络的枢纽。富集网络结果表明AD中Plexin-B1和星形胶质细胞反应性的联系。进一步分析转录组数据显示，PLXNB1的表达与颞上回和海马旁回的淀粉样斑块密度呈正相关，这是AD患者常见的两个区域。PLXNB1在C1和C2中特别上调，这两种AD亚型的Aβ相关基因变化丰富。总之，这些多尺度组学分析表明，Plexin-B1介导了星形胶质细胞对Aβ病理的反应性。
图二 Plexin-B1控制斑块周围胶质网中的细胞间距
为了了解Plexin-B1上调对AD病理生理的功能意义，研究者比较了缺失和未缺失Plxnb1的APP/PS1小鼠斑块周围神经胶质网的细胞结构。为确保淀粉样蛋白沉积的表型一致性，所有小鼠组群均以C57BL/6J为遗传背景进行繁殖。斑块周围神经胶质网的足迹要小得多，反应性星形胶质细胞的数量也有所减少，只延伸到大约一个细胞层深处。此外，在APP/PS1 PB1-KO小鼠中，斑块相关星形胶质细胞的细胞间距减少，GFAP+细胞聚集在较小的胶质网中。在PB1-KO背景下，星形细胞突起显示向淀粉样斑块极化，与淀粉样物质的接触增加，斑块覆盖率更高。这些表型说明了Plexin-B1在控制反应性星形胶质细胞间距离方面的核心作用，导致在AD对照小鼠中形成宽间隔的斑块周围胶质网。对Plexin-B1的消融导致了更小但更紧密的神经胶质网，其密度更高，星形细胞突起的斑块覆盖范围增加。由于斑块周围胶质网由反应性星形胶质细胞和活化的小胶质细胞组成，作者接下来探究Plexin-B1缺失导致的斑块周围反应性星形胶质细胞的变化是否也可能影响小胶质细胞的招募和组织。结果显示在APP/PS1 PB1-KO小鼠中，斑块周围小胶质细胞（IBA1）数量减少。与反应性星形胶质细胞一样，PB1-KO也减少了斑块相关的小胶质细胞的间距，导致胶质细胞网中的小胶质细胞密度增加。因此，星形胶质细胞中Plexin-B1的上调也会影响到AD胶质网中的小胶质细胞的动员、细胞距离和对Aβ沉积的获取。Plexin-B1的消融并没有明显影响星形胶质细胞或小胶质细胞的基线稳态。这些数据表明，斑块周围区域的Plexin-B1 诱导可调控神经胶质细胞的动员和间距，从而影响神经胶质对淀粉样蛋白的获取和覆盖，以及AD中神经胶质网的整体细胞结构。
图三 Plexin-B1缺失会影响AD患者小胶质细胞的状态
接下来，作者分析了scRNA-seq数据中的小胶质细胞的转录组状态。小胶质细胞可划分为11个亚簇。sc-9小胶质细胞亚簇与小鼠AD 模型中描述的疾病相关小胶质细胞(DAM)密切相关，通过诱导多个DAM特征基因（Lpl、Cst7、Axl、Itgax、Spp1、Cd9、Ccl6和Csf1）。此外，稳态小胶质细胞的标记基因（Cx3cr1、P2ry12和Tmem119）在sc-9中大多下调。在APP/PS1 PB1-KO条件下，与APP/PS1对照组相比，DAM样sc-9小胶质细胞的比例降低。在没有AD病理的情况下，Plexin-B1 单独KO并不影响sc-9的表现，这些发现表明由于Plexin-B1消融而导致的AD脑神经炎症的减轻。尽管sc-9小胶质细胞在APP/PS1 PB1-KO大脑中的表达减少，但转录组学分析表明，DAM样小胶质细胞的激活增强。
总结
作者的数据表明，反应性星形胶质细胞通过引导受体Plexin-B1 在斑块周围胶质网中调节胶质细胞的动员和加强细胞间距方面发挥作用，导致胶质细胞对Aβ沉积物的覆盖受限、淀粉样斑块更加弥漫和神经组织损伤加重。抑制Plexin-B1可能是逆转这一过程的潜在治疗方法。
文章来源
https://doi.org/10.1038/s41593-024-01664-w
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