不懂就问 | 刘双又主任：儿童急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗选择答疑集锦

在儿童急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗过程中，家长们常常面临诸多疑惑与挑战。为了更好地解答大家的疑问，本期「不懂就问」，邀请到高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院 刘双又主任为我们进行了专业的科普，解答了关于B-ALL治疗的关键问题，深入解析了CAR-T细胞疗法的适用条件和治疗策略。

希望主任的讲解和回答能帮助您更清晰地了解了B-ALL的治疗路径，提供宝贵的参考。

Q：儿童B急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗概况是怎样的？

刘双又主任：

急性白血病是造血系统的恶性肿瘤，尽管名字中没有“癌”或“肿瘤”字样，但它其实是一种严重的恶性肿瘤。儿童时期最常见的恶性肿瘤就是白血病，其中70%-85%是急性淋巴细胞性白血病（ALL），而在这些病例中，约85%是B型急性淋巴细胞白血病（B-ALL），仅有15%是T型急性淋巴细胞白血病（T-ALL）。幸运的是，通过多年的基础研究和临床努力，儿童B-ALL的治疗效果非常好。

目前，规范化的诊断和分层治疗使得低中危患儿的五年无病生存率达到80%-90%。一般来说，五年无病生存意味着治愈，因为五年后复发的概率非常低。因此，大多数B-ALL儿童可以通过规范化的化疗得到治愈。这种治疗需要连续且长期，一般疗程为两到三年。然而，有些家长在孩子经过几轮化疗后达到完全缓解状态时，可能会误以为孩子已经痊愈，从而自行停药，这种未完成规范治疗的停药行为会导致复发。因此，家长们一定要严格按照医生的计划完成整个治疗过程。

尽管低中危组80%-90%的患儿可以通过化疗治愈，但仍有10%-20%的患者属于难治性或复发性，高危组中难治/复发比例约为30%-40%， 这部分患者的预后较差，五年生存率较低。对于这些患者，需要探索新的治疗手段。

Q：儿童B-ALL有哪些新技术与新药进展？

刘双又主任：

在儿童B-ALL的新技术方面，CAR-T细胞治疗是一项重要的进展。这种治疗方式与传统药物治疗不同，是使用经过基因工程改造的患者自身T细胞来对抗癌细胞，CAR-T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中的效果非常显著。对于复发难治性B-ALL，自2013年起已有多项临床研究证实了CAR-T治疗的有效性和安全性，初次使用CD19 CAR-T的患者完全缓解率可达80%-90%，儿童的三年无病生存率约为50%。

然而，商业化CAR-T细胞治疗的成本非常高。目前，我国市场上有两款进口和一款国产的CD19 CAR-T产品，费用在100-120万元之间，对于大多数患者家庭来说，这是一笔巨大的负担。但我们医院提供的CAR-T细胞治疗不收取细胞产品费用，住院费、药品费等总费用大约在10-15万元左右，当然具体花费还取决于治疗过程是否顺利，并发症多的患者总费用会更高一些。

我们医院不仅提供CD19 CAR-T细胞治疗，还可以进行CD22和CD20 CAR-T细胞治疗。此外，我们还有一个针对儿童B-ALL的免费的CD19 CAR-T临床研究项目。（了解项目详情：）

CAR-T细胞治疗的流程是：首先，我们需要从患者身上采集正常的淋巴细胞。如果患者是移植后的病例，也可以选择采集供者的淋巴细胞。采集到的淋巴细胞会送到实验室，实验室工作人员会将带有CD19或CD22抗体的CAR（嵌合抗原受体）转染到正常的T淋巴细胞上，生成CAR-T细胞。这些CAR-T细胞在实验室经过培养和扩增，达到一定数量和活性后，再回输到患者体内。回输细胞后，需要严密观察患者的反应，及时处理可能的毒副作用。每种治疗都有风险，CAR-T治疗的主要副作用包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），严重的CRS或ICANS可能危及生命。我们中心已开展CAR-T细胞治疗近7年，有处理各种毒副作用的丰富经验。

除了CAR-T细胞治疗，针对难治/复发B-ALL的新药还有两种靶向特异性抗体。第一种是靶向CD19的贝林妥欧单抗，它能够结合CD19抗原和正常T淋巴细胞来杀伤肿瘤细胞，治疗难治复发急性B淋巴细胞白血病的缓解率在44%-73.7%。第二种是靶向CD22的奥加伊妥珠单抗，它通过结合CD22阳性的肿瘤细胞并释放卡奇霉素来杀伤肿瘤细胞，缓解率为58.3%-80%。

在治疗选择上，由于大部分医院目前不能做CAR-T，只能选择抗体治疗。我们医院具备使用抗体和CAR-T的条件，我们通常首选CAR-T治疗，因为它的完全缓解率和持续时间都优于抗体。然而，有些患者并不适合CAR-T治疗：例如，外周血肿瘤细胞比例过高，一岁以下的婴儿或白细胞非常低的患者，他们通常无法采集足够的正常T淋巴细胞来制备CAR-T；也有些患者并发严重感染或脏器功能损害，这时抗体治疗是更好的选择。

Q:儿童B-ALL复发后，该如何应对？

刘双又主任：

首先不要悲观。我们生活在一个医学科学迅速发展的时代，治疗手段不断增多。对于复发的患者，首先要让其再次达到完全缓解。如果是在停药后复发，可以考虑重新进行化疗。但如果是在治疗过程中复发，通常需要考虑新的治疗手段，如CAR-T或抗体治疗。

患者达到缓解后，需要进行维持治疗，具体方案取决于患者的具体情况。可以选择造血干细胞移植、序贯CAR-T治疗或抗体治疗，以及靶向药物或化疗药物等。

Q：CAR-T和移植，儿童B-ALL应如何抉择？

刘双又主任：

如果所有治疗手段都无法达到完全缓解，患者需要进行挽救性移植（强移）。尽管长期生存的概率较低，但仍有一定的生存机会。我们有2个高肿瘤负荷无法缓解去做了强移的孩子获得了长期生存。

如果复发患者在CAR-T治疗后已经缓解，不愿意或由于经济原因不能做移植，或没有合适的移植供者，我们可以使用序贯CAR-T及其他方法进行维持治疗。

另外，CAR-T治疗后的患者，如果B细胞早期迅速恢复，或者移植后的病人的供者存在明显的免疫缺陷基因，这些患者通常容易复发，建议进行移植。

Q:儿童B-ALL何时尝试做CAR-T？

刘双又主任：

首先是在复发时，包括骨髓外的复发。特别是中枢或睾丸复发的患者，应优先选择CAR-T治疗，因为CAR-T细胞可以穿透血脑屏障和血睾屏障，进入中枢和睾丸杀死肿瘤细胞，而很多药物和抗体无法做到这一点。

其次，当检测到微小残留白血病（MRD）阳性时，也可以考虑进行CAR-T治疗。既往研究表明，如果不处理MRD，疾病迟早会复发。对于MRD阳性的患者，CAR-T治疗的风险较低且效果很好。

对于初治的高危患者，常规方案通常是化疗后接移植，但如果患者没有条件或不愿意进行移植，可以考虑加用CAR-T细胞治疗。还有一些初治患者虽然不是高危，但无法耐受化疗或在化疗期间出现严重并发症，无法按正常的化疗方案进行治疗，这类患者也可以考虑CAR-T治疗。

Q：儿童B-ALL接受CAR-T治疗后，该如何做好护理、营养和随访？

刘双又主任：

在CAR-T细胞回输后的一个月内，可以按照化疗期间的常规护理进行。例如，饮食应保持干净、清淡、易消化。此外，还需避免坚硬的食物，比如硬糖或坚果，因为这些食物可能损伤口腔黏膜，导致感染或出血，特别是血小板减少的患者。对于粒细胞减少的患者，要特别注意预防感染。护理时应注重皮肤、口腔和肛周的清洁，并在接触孩子之前进行手部消毒；佩戴口罩，避免与有呼吸道感染的家属接触。目前仍有甲流、乙流、新冠、呼吸道合胞病毒和支原体感染的病例，戴口罩仍是减少呼吸道感染风险的有效手段。对于血小板明显减少的患者，要注意避免剧烈活动。如果血小板水平在2-3万，日常活动是可以的，但应避免剧烈运动；如果血小板只有两三千，就需要卧床休息，避免出血风险。

CAR-T细胞回输一个月后，如果血细胞未能恢复，以上护理措施仍需持续。CAR-T治疗会导致正常B淋巴细胞减少或缺乏，进而导致B淋巴细胞产生的免疫球蛋白（IgG）减少，而IgG水平低容易引起感染。因此CAR-T治疗后的病人需要定期检查IgG水平，如果IgG较低，需要输注丙种球蛋白；由于IgG半衰期为3到4周，通常建议每月输注一次。

此外，对于移植后的患者，如果出现移植物抗宿主病（GVHD），需要进行抗GVHD治疗。

Q：儿童B-ALL参加临床试验安全吗？什么情况选择参加临床试验？

刘双又主任：

临床试验是一种系统性研究，在人体（包括患者或健康人）中进行，旨在证实或揭示实验药物的作用、不良反应以及药物的吸收、分布、代谢和排泄。通常，新药在上市之前，先在实验室的细胞和动物身上进行研究，以证明其有效性和安全性。随后，需要在人体中进一步观察药物的疗效和副作用。这种观察药物在人体中使用的过程，我们称之为临床研究。

每个临床研究都必须得到患者或监护人的同意，并符合伦理要求，经过伦理委员会的批准。伦理委员会主要关注研究的利弊，确保在患者身上进行的研究是安全的，并有合适的安全防范措施。如果研究评估显示弊大于利，或研究中心没有足够的应急处理能力，伦理委员会就不会批准该研究。此外，参与临床研究的受试者可以随时退出研究。

临床研究是评估新药和新治疗方案有效性和副作用的重要过程。临床研究特别适用于常规治疗失败且无药可用的患者，这是新的尝试和选择。在临床研究期间，医生会尽最大努力保障患者的安全。

一般来说，临床研究分为两种类型：全免费和部分费用负担。全免费的项目适合经济条件特别差的患者，但这类项目数量不多，且入组标准较严格。我们医院目前有全免费的CD19 CAR-T细胞治疗难治复发B-ALL的临床研究项目，由永泰瑞科生物科技有限公司提供支持。如各位患友需了解该临床试验，可联系小助手。

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此外，还有需要患者部分负担费用的临床研究，适合不符合免费入组条件的患者。目前，全免费的项目多为CD19 CAR-T，针对B系的CD22、CD20，或T系的CT7等CAR-T治疗还没有合适的免费项目。在这种情况下，可以选择部分费用负担的临床研究项目。

儿童B-ALL参加临床试验也是比较安全的，在常规治疗无效的情况下参加临床试验是一个比较好的选择。

Q：7岁急淋B患儿，发病时TP53突变，IKZF1缺失，15天时微小残留18%左右，33天清零，走的高危化疗可以吗？

刘双又主任：

患者具有多种高危因素，应归类为高危白血病，按高危方案化疗。令人欣慰的是，该患者的治疗效果不错，在33天已经达到了完全缓解（CR）。因此，目前可以继续按照现有的化疗方案进行治疗，但需要密切监测，尤其是对残留白血病的监测。一旦出现残留白血病阳性，需要及时调整治疗方案。如果患者在化疗期间一直保持残留阴性的完全缓解状态，则可以继续现有的化疗方案。

Q：急淋B（MLL AF4）移植后复发，用贝博萨降低了肿瘤负荷但未缓解，请问再做CAR-T只能做CD19吗，还能不能做CD19/CD22序贯治疗？

刘双又主任：

进行CAR-T治疗时，首先需要确认肿瘤细胞表面表达的抗原类型。我们会检查肿瘤细胞是否表达CD19抗原、CD22抗原，或在少部分病人中是否表达CD20抗原。如果患者的肿瘤细胞表达CD19抗原，就可以进行CD19 CAR-T治疗；如果表达CD22抗原，则可以进行CD22 CAR-T治疗。因此，关键在于确定肿瘤细胞上具体的抗原表达情况。

如果肿瘤细胞同时表达CD19和CD22抗原，可以考虑进行序贯CAR-T治疗。如果只表达CD19抗原而不表达CD22抗原，则只能进行CD19 CAR-T治疗。反之，如果只表达CD22抗原而不表达CD19抗原，则只能进行CD22 CAR-T治疗。

总结：

面对儿童急性B淋巴细胞白血病的挑战，每一位家长都是孩子最坚强的后盾。相信科学的治疗方案和专业的医疗团队，您的坚持与关爱将为孩子带来希望与力量。请保持信心，积极配合治疗，相信未来会越来越好。我们与您一起，共同守护孩子的健康与未来。

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专家介绍

刘双又

主任医师

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

德国海德堡大学医学博士，曾长期在武汉华中科技大学附属同济医院工作，专业为血液/肿瘤。近几年在北京博仁医院主要从事各种难治/复发血液肿瘤的诊断和治疗，特别是CAR-T细胞免疫治疗及相关临床研究。

多项研究成果发表在国内外医学期刊上，如Blood Cancer Journal，American Journal of Hematology，European Journal of Cancer，并多次在ASH，EHA，EBMT等国际血液学大会进行口头发言及壁报展示。

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编辑 | 行仔

排版 | 赵微

审核｜刘双又、贾冬雪、方玥立