揭秘NTRK融合基因：结直肠癌治疗的新曙光

【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：本综述深入探讨了NTRK融合基因在结直肠癌中的临床意义，评估了不同分子检测技术的优劣，并展望了NTRK抑制剂在治疗中的应用前景，为实现肿瘤治疗的精准化、个体化提供了科学依据和实践指导。

分子靶向治疗已经成为肿瘤治疗的重要策略之一，尤其是随着神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因的发现，为临床打开了新视野。尽管在结直肠癌（CRC）中NTRK融合的发生率不高，NTRK融合基因的检测存在一定的技术挑战，包括检测方法的选择、生物标本的获取和处理、以及检测成本的考量。但对于携带该基因的患者来说，靶向TRK的治疗可能带来显著的临床益处，而选择合适的检测策略对于确保精准医疗的成功至关重要。

在《Pathology》杂志2023年8月发表的综述《NTRK fusions in solid tumours: what every pathologist needs to know》中，详细介绍了NTRK融合基因在实体肿瘤中的生物学特性、检测方法和治疗策略，以及如何将这些技术应用于临床实践之中，并特别强调了其在结直肠癌中的临床意义。

研究方法

本研究是一项系统性综述，旨在为病理学家提供关于NTRK融合基因在实体肿瘤中的知识更新，特别是结直肠癌。研究通过搜集和分析现有的文献资料、临床研究和分子检测技术的发展，对NTRK融合基因的检测方法、临床意义以及治疗策略进行了全面的梳理和讨论。

内容概述

NTRK融合基因的临床意义

NTRK融合基因在结直肠癌中的发生率约为0.2%，尽管这一比例不高，但其在某些特定亚群中的发生却显著增加。例如，在微卫星不稳定性（MSI）的结直肠癌中，NTRK融合基因的出现频率更高。此外，NTRK融合基因的发现为结直肠癌患者提供了新的治疗选择，尤其是对于晚期或难治性肿瘤患者。

分子检测技术的比较与选择

本综述对比了多种分子检测技术，包括IHC、FISH、RT-PCR和NGS。IHC作为一种成本较低、操作简便的技术，在初步筛查中具有优势，但其敏感性和特异性有限。FISH技术虽然能够检测到NTRK基因的断裂，但无法识别融合伙伴。RT-PCR能够检测特定的融合转录本，但需要预先知道可能的融合伙伴。NGS作为一种高通量检测方法，能够同时检测多种基因变异，包括NTRK融合基因，但其成本较高，且需要高质量的DNA或RNA样本。

NTRK融合基因检测的策略

在本综述中，作者提出了基于组织学特征和分子特征的NTRK融合基因检测策略。对于具有高NTRK融合发生率的肿瘤，如婴儿性纤维肉瘤和分泌性乳腺癌，推荐直接进行分子确认测试。而对于NTRK融合发生率较低的肿瘤，如结直肠癌，建议采用基于基因组的筛选方法，优先检测缺乏其他已知致癌驱动基因变异的肿瘤。

NTRK抑制剂的治疗潜力

既往研究表明，NTRK抑制剂Larotrectinib和Entrectinib在治疗NTRK融合基因阳性肿瘤中的客观缓解率（ORR）较高，分别为78%和61.2%，中位无进展生存期（mPFS）分别为36.8个月和13.8个月。这些结果表明，NTRK抑制剂对于NTRK融合基因阳性的结直肠癌患者具有显著的治疗潜力。

结直肠癌治疗的未来方向

作者强调了个体化医疗在结直肠癌治疗中的重要性，并指出随着分子检测技术的进步和成本的降低，未来将有更多的患者能够接受NTRK融合基因的检测。此外，作者还提到了NTRK融合基因检测对于临床试验设计的重要性，尤其是在选择可能受益于NTRK抑制剂治疗的患者方面。

总结

本综述强调了病理学家在结直肠癌个体化治疗中的关键作用，尤其是在识别可能从TRK抑制剂治疗中受益的患者方面。尽管NTRK融合基因在结直肠癌中的整体发生率较低，但对于那些检测出NTRK融合的患者，TRK抑制剂提供了一种有效的治疗手段。文章还指出，随着分子检测技术的进步和成本的降低，未来可能会有更多患者能够接受NTRK融合基因的检测，并从中受益。总之，这篇综述为结直肠癌的分子诊断和治疗提供了宝贵的信息，有助于推动精准医疗的发展。

参考文献：

Nguyen MA, Colebatch AJ, Van Beek D, et al. NTRK fusions in solid tumours: what every pathologist needs to know[J]. Pathology. 2023;55(5):596-609.

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