疼痛忍忍就过去了吗？这种疼痛必须就诊！

▎药明康德内容团队编辑

很多女性都有痛经的问题，但不同的人痛感差异很大。有的人只是隐隐作痛，但有的人却痛得“ 死去活来”。

她们是这样描述痛经的：“只能在床上躺一天，要靠止痛药才能扛过去”，甚至“痛得冒汗，连正常工作、家务都无法完成”。有人还以为 “生完孩子就不疼了”，结果生完一段时间后，却发现痛经越来越严重，“就 像分娩前的阵痛一样” 。

对于每月来一次的疼痛，不少女性已经习惯了忍耐。但今天健康榨知机要提醒大家的是，当痛经明显影响日常活动和生活、越来越痛时，就要警惕了——可能是子宫内膜异位症（简称“内异症”）或子宫腺肌症！

截图来源：某社交平台

今天我们主要讲子宫内膜异位症。这是一种 常见的慢性妇科疾病，主要表现为痛经、 慢性盆腔痛 ， 育龄期女性的发病率约为10%，全球大概有1.76亿患者， 30% - 50%的患者可能伴有不孕症。

子宫内膜异位症目前仍无法治愈，药物和手术治疗都是对症状和并发症（疼痛和不孕）的管理。现有的药物 治疗主要是传统的止痛药 和激素调节类药物（孕激素类、针对 促性腺激素释放激素 的药物） ， 仍有大量未满足的临床需求，科学家一直在寻找全新的治疗靶点。

比如从新兴的生物治疗角度，能不能找到一种单克隆抗体，从源头上去抑制某个致病环节呢？

催乳素受体（Prolactin receptor, PRLR） 或许是一个突破口。此 前研究表明， 催乳素受体表达失调可能 与子宫内膜异位症的发病 机制有关；而靶向催乳素和催乳素受体的药物，可能改善和控制这个病 相关的疼痛。

好消息是，有一款靶向催乳素受体的新型药物，正在中国进行针对子宫内膜异位症相关的中重度疼痛的临床试验（这个药还有一个研究中的适应症——治疗雄激素型脱发），北京、 上海 、 广州 、 深圳、杭州 等地 近 20 家知名医院都在招募参与者， 北京协和医院 是主要研究中心。

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子宫内膜异位症是怎么发生的？

子宫内膜是子宫腔内的一层粘膜组织，在月经周期中发生激素依赖性变化。

子宫内膜异位症是 子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血 引起的。发病机制目前仍然不明确，可能和性激素（雌激素和催乳素过高）、免疫、炎症、遗传等因素有关。

通俗点说，就是子宫里的那些内膜“离家出走”，通过和子宫相连的输卵管，跑到身体别的部位（比如卵巢、盆腔和子宫邻近部位）去“落地生根”了，于是造成了排尿或排便疼痛、下腹部疼痛或腰痛等症状；更远的甚至能通过血液循环“跑”到鼻黏膜上，引起周期性鼻出血。

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这个病可能会导致疼痛（包括痛经、慢性盆腔痛）、月经异常（量多或经期延长）、排便或排尿痛、性生活疼痛、不孕及结节和盆腔包块等问题，但 也有25%的人没有任何明显症状。即使怀孕了，还可能增加流产、妊娠糖尿病、妊娠高血压甚至凶险的异位妊娠（宫外孕）等不良妊娠结局的风险。

《子宫内膜异位症患者生育力保护的中国专家共识（2022版）》指出，全球普遍存在内异症不同程度的诊断延迟，从症状首发到确诊平均需要7.5年。诊断延迟可导致病情加重，不仅影响疾病治疗及预后、增加复发风险，也会加剧对育龄期女性生育力的影响。

所以，一旦发现严重的痛经或其他症状，要尽早去医院进行检查（对于青少年女生也是一样）。

2021 年《子宫内膜异位症诊治指南（第三版）》指出，具有以下1种或多种症状，就可以临床诊断为子宫内膜异位症：

（ 1 ） 痛经，影响日常活动和生活。

（ 2 ）慢性盆腔痛。

（ 3 ）性交痛或性交后疼痛。

（ 4 ）与月经周期相关的胃肠道症状，尤其是排便痛；以及与月经周期相关的泌尿系统症状，尤其是血尿或尿痛。

（5）合并以上至少1种症状的不孕。

子宫内膜异位症怎么治疗？

目前这个病还 无法治愈 ，现有治疗方法都是为了 减灭和消除病灶 、控制和改善症状（ 减轻疼 痛 和 促进生育 ）。只有年龄大、无生育要求且症状严重的患者，才可考虑进行子宫全切除加双侧附件切除术，达到临床上的“根治”。

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1.药物治疗

子宫内膜异位症 的 主要 治疗药物 有：

• 非甾体抗炎药（NSAID）：如布洛芬等止痛药。这类药物只能止痛，但不能延缓疾病的进展，要根据需要使用，间隔不少于6小时。建议在医生指导下，与孕激素或短效口服避孕药（COC）联用，长期使用要留意胃肠道反应。

• 孕激素类：包括地诺孕素、甲羟孕酮、注射用长效甲羟孕酮、左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）、地屈孕酮、孕三烯酮等。这类药物可引起子宫内膜蜕膜样改变，最终导致子宫内膜萎缩，同时可负反馈抑制下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴。

• 短效口服避孕药（也叫复方口服避孕药）：如去氧孕烯炔雌醇片（商品名：妈富隆）、炔雌醇环丙孕酮片（商品名：达英-35）、屈螺酮炔雌醇片（商品名：优思明）等。这类药物含有低剂量的雌激素和孕激素（类似女性体内天然的雌孕激素），副作用较小，一般从月经第1-5天开始服用，每天吃1片、连服21-28天。它们的作用机制是抑制排卵、负反馈抑制HPO轴，形成体内低雌激素环境。但40岁以上或有高危因素（如糖尿病、高血压、血栓史及吸烟）的患者，要警惕血栓的风险。

• 促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）：这类药物能 下调垂体功能，造成暂时性药物去势及体内低雌激素状态 ； 也可在外周与GnRHa受体结合，抑制在位和异位内膜细胞的活性。 一般是 每28天 注射 1次， 使用 3 - 6个月或更长时间。 用药期间会因 低雌激素血症 出现类似 绝经 前的 症状 （ 如潮热 ），长期使用要注意补钙，预防骨质疏松 。

▲1993年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准用于子宫内膜异位症相关疼痛或原发性痛经的原研药（信息来源：公开资料；制图：健康榨知机）

▲2000年以来，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准用于子宫内膜异位症相关疼痛或原发性痛经的原研药（信息来源：公开资料；制图：健康榨知机）

2.手术治疗

手术治疗的目的 是 切除病灶 、恢复原有的解剖学位置和结构（简称“恢复解剖”）、 促进生育。

• 病灶切除术（保守性手术、保留生育功能的手术）：以腹腔镜手术作为首选。这种手术会尽量切除肉眼可见的异位病灶、剔除卵巢子宫内膜异位囊肿，分离粘连，恢复解剖，解除压迫甚至梗阻，同时保留患者的生育功能。适合年龄较轻或需要保留生育功能的患者。

• 子宫切除术：切除全子宫，保留卵巢。主要适合没有生育要求、症状重或者复发经保守性手术或药物治疗无效，但年龄较轻希望保留卵巢内分泌功能的患者。

• 子宫及双侧附件切除术：切除全子宫、双侧附件以及所有肉眼可见的病灶。适合年龄较大、无生育要求、症状重，或者复发经保守性手术或药物治疗无效的患者。

需要强调的是，子宫内膜异位症的治疗是一个长期的过程。如果长时间不治疗、病情加重，会对患者的卵巢功能及生育力造成持续性破坏。

由于需要 长期坚持 用药 ， 所以要 选择安全 、 疗效好、耐受性好的药物 ，而且要 持续使用到绝经或计划 怀孕 时；计划怀孕的患者完成生育后应尽快继续恢复用药。保守性手术后复发率较高，所以手术后也要辅助药物治疗，这样才能做到长期管理。

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近年来，科学家发现，在雌激素和促性腺激素之外，催乳素和催乳素受体或许是一个全新的子宫内膜异位症治疗靶点。

催乳素是一种神经肽激素，在女性血清中水平较高。近期，催乳素在临床前研究中被证明能让伤害性感觉神经元更加敏感，而催乳素和催乳素受体的失调可能导致疼痛增加，尤其可能在偏头痛、纤维肌痛症和盆腔疼痛等女性常见的疾病中发挥作用。

比如子宫内膜异位症，研究发现患者的血清催乳素水平会升高；而且有证据表明，高水平的催乳素可能会促进这些患者的盆腔疼痛、并增加对其他合并症的易感性，这可能是催乳素受体表达失调造成的。而靶向催乳素和催乳素受体，或许可以改善子宫内膜异位症相关疼痛的管理。

目前还没有这方面的药物获批上市，但一款代号为“HMI-115”的药物正在进行临床研究。

公开资料显示，这个药是和其瑞医药从拜耳（Bayer）引进的一款靶向催乳素受体的潜在“first-in-class”单克隆抗体，最初由拜耳发现，能够以非竞争性抑制的方式阻断催乳素下游的信号通路，给药方式为皮下注射。在依赖全身性高泌乳素血症的、经过验证的小鼠子宫内膜异位症模型中，HMI-115显示出与诱导低雌激素环境的化合物相似的疗效。2019年4月，和其瑞医药与拜耳签署一项全球独家许可协议，在全球开发HMI-115用于治疗脱发、子宫内膜异位症和其它与催乳素受体信号失调相关的慢性疾病。

如今，HMI-115针对两个主要适应症（子宫内膜异位症和雄激素脱发）的2期临床试验都已获得美国FDA批准，进展顺利。在近期公布的HMI-115治疗雄激素脱发的临床1b研究结果中，这个药显示出积极的疗效结果、良好的安全性和耐受性。

好消息是，HMI-115针对子宫内膜异位症相关的中重度疼痛的2期临床试验正在中国进行，现在已经开始报名了：

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参考资料

[1]中国医师协会妇产科医师分会, & 中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组. (2021). 子宫内膜异位症诊治指南(第三版). 中华妇产科杂志, 56(12), 13.DOI：10.3760/cma.j.cn112141-20211018-00603

[2]黄薇, 冷金花, 裴天骄, 李蓉, 阮祥燕, & 徐冰等. (2022). 子宫内膜异位症患者生育力保护的中国专家共识(2022版). 中华妇产科杂志, 57(10), 7.DOI：10.3760/cma.j.cn112141-20220427-00329

[3]19726-S018 Zoladex 3.6 mg Depot Clinical Pharmacology. Retrieved May 15, 2024 from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/97/19726-S018_ZOLADEX%203.6%20MG%20DEPOT_biopharmr.pdf

[4]Mikuš, M., Vitale, S. G., Ćorić, M., Zajec, V., Ciebiera, M., Carugno, J., ... & Angioni, S. (2022). State of the art, new treatment strategies, and emerging drugs for non-hormonal treatment of endometriosis: a systematic review of randomized control trials. Gynecological endocrinology, 38(11), 911-917. https://doi.org/10.1080/09513590.2022.2133105

[5]Otto, C., Ulbrich, H. F., & Freiberg, C. (2022). The effects of prolactin receptor blockade in a murine endometriosis interna model.Pharmacology Research & Perspectives, 10(1), e00916. https://doi.org/10.1002/prp2.916

[6]和其瑞医药宣布首创单抗新药HMI-115获得治疗子宫内膜异位症的 中国临床二期试验批准-公司新闻-和其瑞医药（南京）有限公司 (hopemedinc.com). Retrieved May 15, 2024 from https://www.hopemedinc.com/cn/company-release-40

[7]和其瑞医药宣布子宫内膜异位症全球临床二期试验中国首例患者开始给药-公司新闻-和其瑞医药（南京）有限公司 (hopemedinc.com). Retrieved May 15, 2024 from https://www.hopemedinc.com/cn/company-release-42

[8]评价HMI-115在12周治疗期内对患有中重度子宫内膜异位症相关疼痛的女性的安全性和有效性（CTR20230517）. Retrieved May 15, 2024 from http://www.chinadrugtrials.org.cn/

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