《抗菌药物分级管理》解说系列3——特殊使用级抗菌药物多黏菌素

点击“临药网”关注我们

上期我们了解了碳青霉烯类药物的临床特点以及对其开展的AMS管理措施和实施效果（详见：）。

本期我们将聚焦多黏菌素。多黏菌素问世于20世纪50年代末，后来因安全性问题而逐渐淡出临床。到了20世纪80年代，随着多重耐药革兰阴性菌的增多，此类药物重新受到重视而重返临床。接下来我们同样将其临床特点与分级标准原则一一对应，深入了解其为何被归为特殊使用级抗菌药物，以及了解如何针对性地开展抗菌药物合理使用（AMS）的措施及效果，为多黏菌素类药物合理使用提供参考。

一、 多粘菌素药物相关政策指南回顾

中国

2004 《抗菌药物临床应用指导原则》[1]（卫医发〔2004〕285号）：

• 允许多黏菌素在治疗细菌性结膜炎时使用

• 明确在患者使用多黏菌素治疗时如患者肝功能减退，可以保持原治疗量应用

2008 《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》[2]（卫办医发〔2008〕48号）：

• 多黏菌素属于特殊使用级抗菌药物

2015《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》[3]（国卫办医发〔2015〕43号[4]）：

• 明确多黏菌素的适应证和使用注意事项

2021《中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识》[4]（中国医药教育协会感染疾病专业委员会牵头，联合多学科相关领域著名专家与权威学术组织共同编写）：

• 优化多黏菌素类药物在临床合理应用，规范其联合治疗方案

欧洲

2013 《在欧盟范围内的动物中使用粘菌素产品：耐药性的发展和可能的影响》[5]（欧洲药品管理局）：

• 将多黏菌素的使用限制在治疗受感染的动物，并取消所有在动物身上预防性使用的适应症。

2014 《多黏菌素评估报告》[6]（欧洲药品管理局）：

• 修改了多黏菌素适应证和不同给药方式的剂量

• 接受黏菌素或多黏菌素B的患者应避免同时使用肾毒性和神经毒性药物，并定期监测肾功能

特殊使用级标准

1 具有明显或严重不良反应，不宜随意使用

2 需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药

3 疗效、安全性方面的临床资料较少

4 价格昂贵

二、 多黏菌素临床特点

1 药物安全性及不良反应发生率

• 多黏菌素副作用较多，安全性较差

多黏菌素被认为是有毒的抗生素，其使用与许多不良后果有关，包括死亡率、肾毒性、神经毒性、过敏和局部反应。除此之外，使用雾化多黏菌素治疗还可能会并发喉咙痛、咳嗽、支气管收缩和胸闷。[4][15][12]

一项比较氨苄西林/舒巴坦和黏菌素治疗耐多药鲍曼不动杆菌呼吸机相关肺炎的安全性和有效性的小型前瞻性研究发现，黏菌素组的不良事件中肾毒性占33%，远超氨苄西林/舒巴坦组的15.3%[14]。

一项小型前瞻性研究发现，在治疗囊性纤维化患者的铜绿假单胞菌感染时，即使在没有哮喘或特应性病史的患者中，雾化多黏菌素也会引起支气管收缩，但如果存在这些情况，风险会更大[15]

肾毒性

可表现为蛋白尿、管型尿、氮质血症以及血肌酐的升高。由多黏菌素类药物引起的肾毒性报道较多，其发生率多数集中在30%～60%。多黏菌素E的急性肾损伤发生风险高于多黏菌素B。[4]

神经毒性

可表现为面部麻木、潮红、头晕及共济失调、嗜睡、外周感觉异常、呼吸暂停等。发生率较肾毒性为少见，一般<7%。[4]

色素沉着

多黏菌素B静脉应用后可导致色素沉着，发生率为8%~15%，主要表现为在头颈部的皮肤颜色加深，一般升高3～6个色调。[4]

2 多黏菌素耐药细菌耐药性增长速度快

中国

依据CHINET中国细菌耐药监测网全国各省市的监测数据[7]，肺炎克雷伯菌对多黏菌素的耐药率从2018年一直呈上升状态，直到2022年对多黏菌素的耐药率增加至4.8%，年均增长率为57.85%。

中国肺炎克雷伯菌对多粘菌素类的耐药率变化

巴西

在巴西圣保罗对产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌分离株进行的一项研究表明[8]，多黏菌素B耐药指数从 2011 年的 0% 增长到 2015 年的 27 %，仅用了4年。

按碳青霉烯类药物敏感性分层的多黏菌素 B 耐药趋势

希腊

2006-2008年在希腊对耐亚胺培南的肺炎克雷伯菌的一项研究表明[9]，多黏菌素E耐药指数从 2006 年的 0% 增长到 2008 年的34%，仅用了两年。

耐亚胺培南的肺炎克雷伯菌株对其他抗菌素耐药性(%)

意大利

2009-2013年在意大利的研究发现[10]，研究期间共观察到93例由多黏菌素耐药菌株(COLRCRKP )引起的血流感染（占所有 CRKP血流感染的 49.7%）。并由2009年的0%增长至2013年的57%。

希腊

希腊的一项2002年到2016年的研究显示[11]：

在研究期间，多黏菌素E耐药性呈显著增加趋势，从 2002 年的 0% 到 2016 年的 26.9%。多黏菌素E的使用呈增加趋势，从2002 年第一季度的 0.2 DDDs/100 患者日到 2016 年第二季度的7.10 DDDs/100 患者日。多黏菌素E的使用与多黏菌素E耐药性之间存在显著的时间关联，多黏菌素E使用对其耐药性变化的影响之间的时间差为 3 个月。

多黏菌素E耐药性的发生率（实线）和黏菌素使用（虚线）

3 疗效

• 临床缺乏高质量研究结果，疗效及治疗方案不确定

多黏菌素临床研究大多局限于回顾性研究和小型的前瞻性研究，其疗效还需进一步研究来证实。另外，单药治疗会引起耐药，而关于其联合方案是否有价值又一直存在着争议。

有实验发现最初分离出的多黏菌素敏感鲍曼不动杆菌在接受多黏菌素甲磺酸盐单一治疗后都出现了耐药株[12]。

一项随机对照研究[13]发现多黏菌素甲磺酸盐单药和联合治疗严重鲍曼不动杆菌感染的临床失败率差异无统计学意义[RR 0.93,95%CI(0.83-1.03)]。

4 成本效果较低[16]

增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）= 成本差值/效果差值，如效果指标采用质量调整寿命年（QALYs），ICER代表每增加一个QALYs所需要多支付的成本。

当考虑与肾毒性管理相关成本和后续监测时，与IMI/REL（亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦）相比，CMS+IMI （多黏菌素E甲磺酸钠+亚胺培南）治疗成本要多支付11,090 美元。

针对成本效果，对于接受CMS+IMI治疗的患者，其ICER值代表每获得一个QALYs要比IMI/REL治疗多支付1988美元，每避免一例死亡要多支付46,579美元，或每避免一例肾毒性病例要多支付26,521美元。

CMS+IMI治疗确诊的耐碳青霉烯革兰氏阴性菌感染不仅成本更高，而且成本效果更低。

中国成本效果分析显示：

与多黏菌素组相比，头孢他啶/阿维巴坦(CAZ-AVI)组治疗CRE感染和MDRPA感染是成本节省的方案[23]

与多黏菌素E组相比，CAZ-AVI组在CRE感染和MDRPA感染治疗中降低了¥79,544元(11,297 美元) ¥80,650元(11,455美元)

CRE感染: #为多黏菌素E与替加环素*或碳青霉烯类联用治疗;MDRPA感染:#为多黏菌素E单药治疗

此外，头孢他啶/阿维巴坦的日治疗费用仅为多黏菌素类的52%-80% (按说明书平均值计算)[24],[25]

*头孢他啶/阿维巴坦NMPA批准的适应证为复杂性腹腔内感染(cIAI)、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎(HAP/VAP)、在治疗方案选择有限的成人患者中治疗由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的感染:肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌。成人患者治疗方案选择有限的血流感染、尿路感染、皮肤软组织感染、中枢感染可在可在NMPA批准的LTO适应证下使用。

*替加环素可用于部分CRE所致的复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染，临床使用请参考NMPA批准说明书。

三、 针对性地开展AMS措施举例

2020年由北京协和医院发表的一篇综述[17]推荐3个针对多黏菌素的AMS措施:联合治疗 、优化给药方案和抗菌药物管理计划。

1 联合治疗[18]

干预方法：

联合治疗的主要原因是体外实验数据显示该方案能阻止异质性耐药菌株的产生。2010-2011年，在意大利的三家医院进行的一项回顾性队列研究将甲磺酸多黏菌素E（CMS） 在 22 名产生 KPC 的肺炎克雷伯菌菌血症患者中作为单一疗法使用，在 51 名患者中联合使用。

结果：

与单药治疗（54.3%）相比，联合治疗（34.1%）显著降低了 30 天死亡率。在接受 CMS 单药治疗的 22 名患者中，死亡率为50%。联合使用替加环素、多黏菌素和美罗培南的抗生素治疗后死亡率较低（12.5%）。

Kaplan-Meier 曲线显示联合治疗（实线）与单一治疗（虚线）对产生肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌分离株血流感染患者 30 天死亡率的影响（ P = 0.002 ）

2 优化给药方案[19]

干预方法：

该研究于2007年对铜绿假单胞菌采用了三种间歇给药方案，包括 8、12 和 24 小时给药间隔，评价不同给药方案对耐药性的影响。

结果：

对于8小时的给药方案，在48小时时，在4毫克/升的黏菌素下没有发现增长，而到72小时时，在黏菌素高达5毫克/升的情况下才发现小幅度增长。而12小时和24小时给药方案，分别在72小时和48小时时检测到明显的耐药性增长。

结论：8小时给药方案有效的减少了耐药性的出现。

3 抗菌药物管理计划[20]

干预方法：

2016 年 2 月在南印度某三级医疗机构建立抗菌药物管理计划 (AMS) ，该研究描述了在AMS干预后，多黏菌素使用的流行病学变化。AMS是由临床药剂师监测使用储备抗生素的适当性，并对多黏菌素的机构剂量指南进行了编制、实施和传播以供参考。

结果：

1）多黏菌素处方数量下降至平均每年 417 个，比ASP干预前减少了 45%

2）处方合理的比例从4%增长至83%

3）抗菌药物使用强度DDD/1000 患者日从 ASP 前时期的 34.03 下降到2019年的 13.68

4）患者生存率由73%上升至82.4%。

存活率、处方适当性、多粘菌素的使用以及多黏菌素的规定日剂量（DDD）的年度分布

参考文献:

[1]http://www.nhc.gov.cn/wjw/zcjd/201304/2da63e01325e4df8a235590112321403.shtml

[2]http://www.nhc.gov.cn/bgt/pw10805/200804/7750a768f18f4c33b68b80c944736d0b.shtml

[3]http://www.nhc.gov.cn/ewebeditor/uploadfile/2015/09/20150928170007470.pdf

[4] 中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识[ J].中华结核和呼吸杂志,2021,44(04):292-310.

[5]https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/use-colistin-products-animals-within-european-union-development-resistance-possible-impact-human_en.pdf

[6]https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/polymyxin-article-31-referral-assessment-report_en.pdf

[7] www.chinets.com

[8] Bartolleti F, Seco BM, Capuzzo Dos Santos C, et al. Polymyxin B Resistance in Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae, São Paulo, Brazil. Emerg Infect Dis. 2016;22(10):1849-1851. doi:10.3201/eid2210.160695

[9] Neonakis IK, Samonis G, Messaritakis H, et al. Resistance status and evolution trends of Klebsiella pneumoniae isolates in a university hospital in Greece: ineffectiveness of carbapenems and increasing resistance to colistin. Chemotherapy. 2010;56(6):448-452. doi:10.1159/000320943

[10] Giani T, Arena F, Vaggelli G, et al. Large Nosocomial Outbreak of Colistin-Resistant, Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae Traced to Clonal Expansion of an mgrB Deletion Mutant. J Clin Microbiol. 2015;53(10):3341-3344. doi:10.1128/JCM.01017-15

[11] Tansarli GS, Papaparaskevas J, Balaska M, et al. Colistin resistance in carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae bloodstream iso- lates: Evolution over 15 years and temporal association with colistin use by time series analysis. Int J Antimicrob Agents. 2018;52(3):397-403. doi:10.1016/j.ijantimicag.2018.06.012

[12] QURESHI Z A,HITTLE L E,O'HARA J A,et al.Colistin-resistant acinetobacter baumannii:beyond carbapenem resistance [J]. Clin Infect Dis,2015,60(9):1295-1303.

[13] PAUL M,DAIKOS G L,DURANTE-MANGONI E, et al.Colistin alone versus colistin plus meropenem for treatment of severe infections caused by carbapenem-resistant gram-negative bacteria:an open-label,randomised controlled trial [J].Lancet Infect Dis,2018,18(4):391-400.

[14] Betrosian AP, Frantzeskaki F, Xanthaki A, Douzinas EE. Efficacy and safety of high-dose ampicillin/sulbactam vs. colistin as monothera- py for the treatment of multidrug resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia. J Infect. 2008;56(6):432-436. doi:10.1016/j.jinf.2008.04.002

[15] Alothman GA, Ho B, Alsaadi MM, et al. Bronchial constriction and inhaled colistin in cystic fibrosis. Chest. 2005;127(2):522-529. doi:10.1378/chest.127.2.522

[16] Yang J, Naik J, Massello M, et al. Cost-Effectiveness of Imipenem/Cilastatin/Relebactam Compared with Colistin in Treatment of Gram-Negative Infections Caused by Carbapenem-Non-Susceptible Organisms [published correction appears in Infect Dis Ther. 2022 Jun 24;:]. Infect Dis Ther. 2022;11(4):1443-1457. doi:10.1007/s40121-022-00607-x

[17] Yang Q, Pogue JM, Li Z, et al. Agents of Last Resort: An Update on Polymyxin Resistance. Infect Dis Clin North Am. 2020;34(4):723-750. doi:10.1016/j.idc.2020.08.003

[18] Mario Tumbarello, Pierluigi Viale, Claudio Viscoli, et al. Predictors of Mortality in Bloodstream Infections Caused by Klebsiella pneumoni- ae Carbapenemase-Producing K. pneumoniae: Importance of Combination Therapy, Clinical Infectious Diseases, Volume 55, Issue 7, 1 Oc- tober 2012, Pages 943-950, https://doi.org/10.1093/cid/cis588

[19] Bergen PJ, Li J, Nation RL, et al. Comparison of once-, twice-and thrice-daily dosing of colistin on antibacterial effect and emergence of resistance: studies with Pseudomonas aeruginosa in an in vitro pharmacodynamic model. J Antimicrob Chemother. 2008;61(3):636-642. doi:10.1093/jac/dkm511

[20] Sathyapalan DT, James J, Sudhir S, et al. Antimicrobial Stewardship and Its Impact on the Changing Epidemiology of Polymyxin Use in a South Indian Healthcare Setting. Antibiotics (Basel). 2021;10(5):470. Published 2021 Apr 21. doi:10.3390/antibiotics10050470

[21] 抗菌药物临床应用管理办法.中华人民共和国卫生部令(第84号).

[22] Laurent Poirel,Aurélie Jayol,Patrice Nordmann. Polymyxins: Antibacterial Activity, Susceptibility Testing, and Resistance Mechanisms En- coded by Plasmids or Chromosomes.Clin Microbi- ol Rev,30:557-596.

[23] Baiyi C, et al. Value in Health Regional Issues. September 2020. S52 PIN21.

[24] 注射用硫酸多黏菌素B说明书. 2017年09月07日.

[25] 注射用硫酸黏菌素说明书. 2018年03月07日.

想了解各类抗菌药物如何符合分级管理原则？

想了解重点抗菌药物为什么要进行专档管理？

敬请期待《抗菌药物分级管理解说》系列——限制使用级抗菌药物：喹诺酮类药物