世界首例！自体再生胰岛移植成功，治愈糖尿病还有多远？

我国专家发布研究成果：25年糖尿病病史的患者被治愈！

2型糖尿病通常始于外周组织的胰岛素抵抗，并因β细胞质量减少或β细胞去分化，而逐渐丧失胰岛功能。超过30%的2型糖尿病患者最终依赖外源性胰岛素治疗。胰岛移植是治疗胰岛素依赖型糖尿病的有效方法。然而，由于供体器官严重短缺，胰岛移植的应用受到严重阻碍。

4月30日，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）殷浩教授团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心程新教授团队，在Cell Discovery发表了题为“Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue”的研究成果。这是国际上首次利用干细胞来源的自体再生胰岛移植，成功治愈胰岛功能严重受损糖尿病的病例报道。目前该患者已彻底脱离胰岛素长达33个月。

殷浩教授介绍，相关科研团队历经十余年潜心研究，利用患者血液外周血单个核细胞重编程为自体诱导性多能干细胞，并使用国际首创技术使之转变为“种子细胞”，即内胚层干细胞，最终实现在体外再造胰岛组织（E-islet）。该项技术已趋于成熟，是再生医学治疗糖尿病领域的重大突破（图1）。

图1 患者体外再造胰岛组织制备、质量控制及其移植安全性和有效性评估的主要流程

该项技术的首例受益者目前59岁，有25年2型糖尿病病史，并发展为终末期糖尿病肾病（尿毒症），2017年6月出现终末期糖尿病肾病并接受肾移植。但由于其胰岛功能近乎衰竭，每天需要多次注射胰岛素，未来存在极大的糖尿病严重并发症风险。

2021年7月19日，由于对低血糖的担忧以及考虑血糖控制不佳对供体肾脏长期生存的不利影响，该患者在海军军医大学第二附属医院接受了自体再生胰岛移植治疗，术后第11周开始完全脱离外源胰岛素，其口服的降糖药（阿卡波糖、二甲双胍）也在术后逐步减量，并分别在第48周和56周实现彻底停药。空腹及餐后C肽等关键指标较术前显著提高，证实胰岛功能得到有效恢复；肾脏功能等随访指标均处于正常范围，也提示该疗法可避免糖尿病并发症的进展。

这是国际上首次使用自体衍生胰岛治疗胰岛功能受损的2型糖尿病患者的人体组织替代疗法。

我国糖尿病患者已达1.4亿例，疾病负担严重

根据国际糖尿病联盟数据显示，2011—2021年，我国糖尿病患者由9004.5万例增加至1.4亿例（10年复合增长率达4.58%），并预计到2030年我国糖尿病患者约为1.64亿例，2045年达到1.74亿例。

2018年中国慢性病及危险因素监测报告显示，全国糖尿病知晓率、治疗率和控制率分别为38.0%、34.1%和33.1%，糖尿病防治任务艰巨。糖尿病血糖控制不佳、病程迁延可引起多系统并发症，疾病负担沉重，可导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭，病情严重或应激时可引起严重的急性代谢紊乱。

根据《中国糖尿病疾病负担和经济负担的快速增长预测：2020年至2030年的时空研究》预测，成人糖尿病的总费用将从2020年的2502亿美元增加到2030年的4604亿美元，对应于2020—2030年6.32%的年增长率。中国糖尿病的直接成本将从2020年的1902亿美元增加到2030年的3378亿美元，对应年增长率为5.98%。相比之下，预计糖尿病的间接成本将从2020年的60亿美元增加到2030年的1226亿美元，对应年增长率为7.31%。总之，研究预测2020—2030年中国糖尿病的疾病和经济负担将显著增长。

现有药物无法彻底治愈糖尿病，新药物/新技术被寄予厚望

我国是全球糖尿病患者最多的国家，且知晓率低、治疗率低，客观上造成目前国内市场糖尿病诊断和治疗仍存在大量空白。目前，糖尿病治疗药物主要包括9大类：胰岛素类、双胍类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂类、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂类，也有将不同作用机制药物组合制成的复方制剂。

但以上药物均无法彻底治愈糖尿病，患者需长期用药。同时，根据调查发现，糖尿病患者规律服药的依从性较差，对药物治疗的重要性缺少必要的认识以及忘记服药是造成不能规律服药的主要原因。

因此，寻找能彻底治愈糖尿病的方法，对降低糖尿病危害的意义重大。

海军军医大学第二附属医院殷浩教授团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心程新教授团队所做的工作具有开创性意义。殷浩教授表示，未来课题组将聚焦干细胞来源再生胰岛组织的相关研究，进一步开发无需免疫抑制的“通用型”再生胰岛组织，从而为广大长期依赖胰岛素注射的糖尿病患者提供新的治愈疗法。

同时，国内外治疗糖尿病的新药物/新技术也在探索之中。

1.GLP-1/GIP双靶点激动剂

GLP-1/GIP双靶点激动剂是通过同时激动GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体，促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，降低血糖，恢复胰岛β细胞对GIP的反应性，降低胰高血糖素水平并延缓胃排空。全球第一款该类药物Tirzepatide已于2022年5月13日获美国食品药品监督管理局批准用于治疗2型糖尿病，每周仅需给药1次。

2.干细胞治疗

干细胞治疗是一种具有治愈潜力的糖尿病治疗技术。通过给患者移植成熟的诱导干细胞分化的胰岛β细胞来重建糖尿病患者胰岛素分泌功能，或是直接移植成体干细胞并通过其强大的旁分泌效应，改善患者的胰岛素抵抗和受损β细胞功能。目前尚未有糖尿病干细胞疗法获得美国食品药品监督管理局批准上市，但临床试验正在如火如荼地开展中。

3.基因治疗

基因治疗是通过细菌/病毒/脂质体等递送载体将可以改善胰岛素抵抗、促进胰岛素分泌的相关蛋白/细胞因子或是胰岛素的DNA或mRNA递送到体内，在体内转录翻译为相关作用蛋白，从而激活对应信号通路以控制血糖。目前，美国匹兹堡大学医学院的研究者们利用腺病毒相关病毒载体将Pdx1和MafA蛋白输送到小鼠胰腺中，成功将α细胞重编程为功能性的β细胞，并分泌了胰岛素，为1型糖尿病的治疗提供了新思路。

4.开发中的新靶点

除了已获批的DPP-Ⅳ、SGLT-2、GLP-1等靶点外，糖尿病药物临床试验中也有许多尚未获批的新靶点，如受体蛋白、生物合成酶/激酶、转运蛋白等，目前进入临床试验的有二酰基甘油酰基转移酶（临床Ⅱ期）、缓激肽2型受体（临床Ⅱ期）、葡萄糖激酶激活剂（临床Ⅲ期）等。

相信，在不远的未来，人类能够治愈糖尿病。

编辑丨王申冲

审核丨卢璐