铁死亡十大热门研究思路（附图表）-上篇

来源：丁香学术

2012 年，哥伦比亚大学教授 Brent R. Stockwell 首次发现并提出了铁死亡（ferroptosis）的现象及概念。铁死亡是指一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和磷脂发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡。自 2012 年提出以来，铁死亡引起了广泛学术界的广泛关注，与「铁死亡」相关的研究也呈现出指数式的增长。值得注意的是，铁死亡在癌症、神经退行性疾病和缺血再灌注损伤等多种疾病的研究中均具有非常重要的意义，能够为治疗耐药的癌细胞提供了新的策略，同时其在控制感染相关疾病和无菌炎症方面也有较大的潜力。除此之外，铁死亡在组织稳态和机体发育中也发挥着至关重要的作用。

为了帮助广大医学科研工作者全面掌握和快速了解铁死亡研究领域的最新动态，今天就给大家盘点一下关于铁死亡研究领域近期发表的 10 篇高分文章（因篇幅限制本次分享 5 篇），供大家阅读和学习，希望可以给相关研究领域学者带来新的研究思路！（对文章内容感兴趣的同学可以私信小编领取原文 ～）

一图概览

详细解读

1. 远端胆固醇合成通路关键酶通过调控 7-脱氢胆固醇的水平差异调控铁死亡敏感性

2024 年 1 月 31 日，同济大学医学院/附属第十人民医院的研究团队在Nature（影响因子：64.8）期刊发表了题为：7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity 的研究论文。

图源：Nature

7-脱氢胆固醇（7- Dehydrocholesterol, 7-DHC），是胆固醇生物合成途径的代谢中间体，其由 C5-甾醇去饱和酶（sterol C5-desaturase, SC5D）合成，并被 7-DHC 还原酶（7-DHC reductase, DHCR7）代谢用于胆固醇合成。然而，到目前为止除了 7-DHC 衍生的氧化胆固醇对神经元和视网膜细胞具有细胞毒性外，7-DHC 的生物学作用尚且不清楚。本项研究中，研究人员通过使用全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，发现了参与远端胆固醇生物合成的酶在调控铁死亡方面具有关键而又截然相反的作用。具体来说，细胞通过控制 7-DHC 的水平来调控铁死亡，且 MSMO1、CYP51A1、EBP 和 SC5D 是铁死亡的潜在抑制因子，而 DHCR7 则是一种铁死亡的促进因子。总的来说，该研究发现并揭示了远端胆固醇合成通路关键酶通过调控 7-脱氢胆固醇（7-DHC）的水平来调控铁死亡敏感性的机制，表明了通过药物调控 7-DHC 水平，将为治疗癌症和缺血再灌注损伤提供新的方法和策略！

图 1 参与远端胆固醇合成的基因差异性地调节铁死亡（图源：Nature）

2. 线粒体相关内质网膜（MAMs）通过钙离子转运和脂质重塑来调控铁死亡发生

2024 年 1 月 11 日，上海交通大学医学院病理生理学系的研究团队在Nature Chemical Biology（影响因子：15.6）期刊发表了题为：CGI1746 targets σ1R to modulate ferroptosis through mitochondria-associated membranes 的研究论文。

图源：Nature Chemical Biology

不稳定的铁和含多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid, PUFA）的脂质是促成铁死亡的两个关键因素。然而，目前仍然不清楚铁稳态和脂质合成以外的生物过程是否与铁死亡相关。

线粒体相关内质网膜（Mitochondrial associated membrans, MAMs）是一种内质网与线粒体连接的特殊结构。作为内质网和线粒体之间的接触位点，MAMs 已成为参与多种细胞过程的中心枢纽，如钙信号传导、脂质转移和细胞死亡。然而，截至目前 MAMs 在铁死亡中是否发挥作用尚未见相关研究和报道。本研究中，研究人员作者通过两个特异性的 siRNA 分别敲除 SERCA2，两者均抑制 erastin 诱导的铁死亡。研究发现， MAMs 通过钙离子转运和脂质重塑来调控铁死亡发生。另外，研究结果表明 Ca2+（尤其是内质网 Ca2+）的储存在铁死亡的执行中发挥着关键作用。除此之外，研究人员还发现 CGI1746 可通过 sigma-1 受体 (σ1R) 来抑制铁死亡。总的来说，该项研究不仅为 MAMs 的功能提供了新的认识，同时也表明位于 MAMs 中的 σ1R 在铁死亡过度发生的病理过程中可能是一个具有治疗潜力的靶点！

图 2 CGI1746 阻断铁死亡中钙从内质网向线粒体的转移（图源：Nature Chemical Biology）

3. ACSL4 可作为治疗铁死亡相关疾病的重要药理学靶点

2024 年 3 月 29 日，江南大学无锡医学院的研究团队在Science Advances（影响因子：15.4）期刊发表了题为：Identification of a targeted ACSL4 inhibitor to treat ferroptosis-related diseases 的研究论文。

图源：Science Advances

近年来的研究表明，铁死亡在肿瘤抑制中发挥着至关重要的作用。例如，肿瘤抑制因子 p53 和 BAP1 通过抑制 SLC7A11 的表达来促进铁死亡，从而发挥其肿瘤抑制作用。AS-252424（AS），作为一种选择性小分子 PI3Kγ 抑制剂，具有强大的抗 PI3Kγ 激酶活性。研究发现 AS 与抑制活性氧产物生成有关，但是其在铁死亡中的作用尚且不清楚。此外，长链家族成员 4（ACSL4）作为一种脂质代谢酶，能够促进铁死亡。然而，截至目前还没有能够直接靶向 ACSL4 的化合物。在该项研究中，研究人员通过对激酶抑制剂库的筛选，发现 AS 是一种有效的铁死亡抑制剂，AS 在人类细胞和小鼠细胞中有效地抑制脂质过氧化和铁死亡。总的来说，该研究强调 AS 是一种特异性和靶向性的 ACSL4 抑制剂，具有显著的抗铁死亡功能，并且揭示了其在调控铁死亡中的潜在作用和分子机制。该研究提出 ACSL4 是治疗铁死亡相关疾病的重要药理学靶点，这也将为铁死亡相关疾病的治疗提供一种潜在的治疗方法和策略！

图 3 AS 直接靶向 ACSL4 来抑制铁死亡（图源：Science Advances）

4. 增强光动力治疗协同抑制肿瘤中性粒细胞铁死亡促进胃癌的抗 PD-1 疗法

2024 年 1 月 17 日，南京大学医学院附属鼓楼医院胃外科的研究团队在Advanced Science（影响因子：16.7）期刊发表了题为：Enhanced Photodynamic Therapy Synergizing with Inhibition of Tumor Neutrophil Ferroptosis Boosts Anti-PD-1 Therapy of Gastric Cancer 的研究论文。

图源：Advanced Science

胃癌（gastric cancer, GC）是第五大最常被诊断出的癌症，在 2020 年所有癌症相关死亡中排名第四（7.7%）。由于症状出现较晚，因此也导致大多数病例在晚期被诊断出来。尽管在手术技术、化疗和靶向治疗方面取得了进步，但 GC 患者的 5 年总生存率仍然不尽如人意。因此，迫切需要早期诊断和开发创新的抗癌疗法。肿瘤微环境（TME）是指实体肿瘤的局部生物环境，目前已日益成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点。胃癌（GC）TME 内的中性粒细胞可自发地发生铁死亡，而这一过程可释放氧化脂质，并限制 T 细胞的活性。本研究中，研究人员通过采用二碘化 IR780（di-iodinated IR780, Icy7）介导的增强光动力疗法（photodynamic therapy, PDT），发现其能够显著增加活性氧（reactive oxygen species, ROS）的产生。此外，TME 中 ROS 生成的增加可触发中性粒细胞铁死亡。总的来说，该研究基于临床患者资料首次阐述胃癌 TME 中性粒细胞易发生铁死亡，揭示了中性粒细胞铁死亡营造了免疫抑制性的免疫微环境，并创新性地引入重原子效应增强 PDT 治疗效果、协同抑制中性粒细胞铁死亡，这为深入认识 GC 的 TME 及提高免疫治疗提供了理论依据！

图 4 抑制中性粒细胞铁死亡可增强 CD8+ T 细胞的功能（图源：Advanced Science）

5. 线粒体靶向前药纳米组件通过破坏性铁死亡防御系统实现基于铁死亡的有效治

2024 年 3 月 7 日，厦门大学药学院/福建省创新药物靶点研究重点实验室的研究团队在ACS Nano（影响因子：17.1）期刊发表了题为：Mitochondria-Targeted Prodrug Nanoassemblies for Efficient Ferroptosis-Based Therapy via Devastating Ferroptosis Defense Systems 的研究论文。

图源：ACS Nano

铁死亡是一种调节性细胞死亡形式，伴有脂质活性氧（ROS）以铁依赖性方式积累。然而，肿瘤性铁死亡的效率受到细胞内铁死亡防御系统、谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）和泛醇（CoQH2）系统的严重限制。本研究中，研究人员将二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂（ QA）与三苯基膦部分通过含二硫键的接头结合，在单分子框架内设计定义明确的纳米组装体（QSSP）。研究发现，在被困在癌细胞中后，酸性条件引发了 QSSP 的结构分解，以释放游离的前药分子。此外，亲脂性阳离子前药的线粒体膜电位驱动的积累被明确地输送到线粒体中。值得注意的是，硫醇-二硫键交换将伴随着谷胱甘肽水平降低的下调，从而导致线粒体定位的 GPX4 失活以促进铁死亡。最后，研究人员强调从相邻酯键的水解反应中释放的 QA 可以进一步破坏线粒体防御，并通过 DHODH-CoQH 引起强大的铁死亡系统。总的来说，该研究报道了一种能够释放有效的线粒体脂质过氧化和铁细胞死亡的前药纳米组装体，这种亚细胞靶向纳米组装能够为设计基于铁死亡的策略提供重要参考，并为通过干扰抗铁死亡系统提供有效的癌症治疗策略与方法！

图 5 QSSP 诱发铁死亡的分子机制研究（图源：ACS Nano）

参考文献：

[1] Li Y, et al. 7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity. Nature. 2024 Feb;626(7998):411-418.

[2] Zhang Z, et al. CGI1746 targets σ1R to modulate ferroptosis through mitochondria-associated membranes. Nat Chem Biol. 2024 Jan 11.

[3] Huang Q, et al. Identification of a targeted ACSL4 inhibitor to treat ferroptosis-related diseases. Sci Adv. 2024 Mar 29;10(13):eadk1200.

[4] Zhu X, et al. Enhanced Photodynamic Therapy Synergizing with Inhibition of Tumor Neutrophil Ferroptosis Boosts Anti-PD-1 Therapy of Gastric Cancer. Adv Sci (Weinh). 2024 Mar;11(12):e2307870.

[5] Liu N, et al. Mitochondria-Targeted Prodrug Nanoassemblies for Efficient Ferroptosis-Based Therapy via Devastating Ferroptosis Defense Systems. ACS Nano. 2024 Mar 19;18(11):7945-7958.

图片来源：图虫创意

投稿合作：shanglutong@dxy.cn ( 急聘神经生物学相关专业兼职作者，有意者发简历至邮箱)