Cell子刊：人到中年有胖有瘦，揭开代谢在其中的责任

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

尽管我们暴露在一个容易导致肥胖的环境中，而且总体上肥胖人数也在持续增加，但并非所有人的体重增长速度都是一样的。 在相同的环境下，每个人的体重增加速度不同，这一发现引起了人们对寻找体重个性化反应的决定因素的强烈兴趣。 该 领域的研究要么关注体重增加的遗传易感性 ，要么关注人类代谢对急性体重扰动（例如通过手术或药物减重）的反应。

大型人体研究表明，在体重增加倾向方面有还有着宿主因素（神经生理学和代谢适应）、环境/生活方式因素（饮食、运动、社会心理压力和建筑环境）和共生因素（肠道菌群）的影响。 除了采用急性扰动的研究之外，大多数大型研究关注的是在单个时间点，体重或肥胖如何与循环因子或遗传变异相关，而不是直接探讨这些因素或变异随着时间的推移可能如何影响体重增加。这些研究得出的一致结论是， 没有一个或一组因素能够解释成年人体重随时间增加的巨大个体差异。

2024年5月3日，范德比尔特大学和密歇根大学的研究人员在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Metabolic liability for weight gain in early adulthood 的研究论文。

这项针对超过2200名年轻成年人进行的超过20年的跟踪研究，直至中年期，发现在成年早期体重指数 （BMI） 的增加幅度有很大的个体差异， 识别出了一个与BMI增加易感性相关的“分子指纹”，发现了 一个与体重增加易感性相关的跨组学特征（结合了遗传学、蛋白组学、代谢组学等多组学数据）与成年后20年间BMI的显著增加有关，还 识别出了涉及体重调节的多个机制（包括饥饿和食欲调节、能量消耗和微生物代谢） 。该研究还通过孟德尔随机化表明，BMI是代谢组的因果因素， 也就是说，BMI的增加不仅仅是体重变化的被动反映，它还可能直接导致代谢组的变化。

该研究强调了在长期跟踪研究中识别与BMI增加相关的分子特征的重要性，并指出了单一时间点的横断面研究的局限性。同时也提出了未来研究的方向，即通过整合多种生物分子数据来更全面地理解肥胖的分子机制，并寻找可能的治疗靶点。

在这项研究中，研究团队检验了以下假设：成年早期的循环代谢组和蛋白质组将指导随后20年的体重增加轨迹和机制。

研究团队在年轻成年人冠状动脉风险发展（Coronary Artery Risk Development in Young Adults, CARDIA）研究的2242例参与者中测定了562种代谢物和184种蛋白质。

首先，该研究发现，与体重指数（BMI）随时间推移的纵向变化相关的循环代谢物和蛋白质（包括肥胖的典型标志物，例如支链氨基酸（BCAA））相比，与体重指数(BMI)相关的循环代谢物和蛋白质之间显著缺乏一致性。

其次，在CARDIA研究中，与基线时的健康饮食模式或自我报告的运动锻炼相比，从青年至成年中期体重增加的分子特征与健康的相关性更强。 在验证样本中，在体重增加倾向的代谢组学-蛋白质组学评分中，处于最高十分位的个体在23年期间的BMI增加了+5.88 kg/m 2 ，而处于最低十分位的个体在23年期间的BMI增加了+2.85 kg/m 2 。

第三，该研究确定了特定于体重增加机制（包括饥饿和食欲调节、能量消耗、肠道微生物代谢和外部暴露）的代谢物和蛋白质。

最后，考虑到 支链氨基酸 （BCAA）与BMI在多个队列中具有可重复性的关联，研究团队使用每种BCAA代谢物的多SNP标记物，发现缺乏BCAA水平与BMI之间因果关系的基因组证据。

在超过320代谢物中，研究团队发现，与“遗传决定的代谢物水平”相比，“遗传决定的”BMI（不受代谢物暴露混杂的人类遗传学的BMI估计值）与观察性代谢-BMI相关性的相关性更强，这提示BMI的遗传决定因素可能对代谢组产生更大的因果效应（而不是代谢组对BMI产生主要影响）。

这些结果强调了对体重变化进行纵向研究以确定肥胖的分子生物标志物的广泛重要性，并呼吁将代谢组和蛋白质组与其他遗传/宏基因组特征相结合，以提高对个体以不同速率增加体重的方式和原因的理解 。

体重增加与多种慢性疾病有关，但对肥胖的研究通常依赖于单次测量的体重指数（BMI）来指导遗传和分子层面的发现。该研究通过对 2000多名年轻成年人的代谢组学和蛋白质组学研究，识别出 代谢特征与BMI的增加有关，还揭示了与体重增加有关的分子机制（包括饥饿和食欲调节、能量消耗、肠道微生物代谢以及宿主与外部暴露的相互作用）。该 研究突出了体重增加的代谢调控的复杂性，并提示在解释流行病学或遗传效应评估时需要考虑这种 复杂性。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00240-4