规模最大！复旦大学樊嘉/高强/张晓明等合作最新Science

B淋巴细胞是体液免疫的重要介质，在人类肿瘤中发挥着多重作用。

2024年5月2日，复旦大学樊嘉、高强、张晓明及浙江大学郭国骥共同通讯在Science在线发表题为“A blueprint for tumor-infiltrating B cells across human cancers”的研究论文，该研究生成了包含20种不同癌症类型(477个样本，269例患者)的单细胞转录组、B细胞受体库和染色质可及性数据的B细胞图谱。

B细胞具有显著的异质性，包括15个亚群，可分为两个独立的发育途径(滤泡外和生发中心)。归入滤泡外途径的肿瘤类型与较差的临床结果和免疫治疗耐药性有关。滤泡外功能失调与谷氨酰胺衍生代谢物相关，通过表观遗传代谢串扰，促进T细胞驱动的免疫抑制程序。这些数据提示在滤泡外和生发中心反应之间存在肿瘤内B细胞平衡，并提示体液免疫可能被用于B细胞靶向免疫治疗。

B细胞是适应性免疫系统的重要组成部分，在体液免疫反应和抗体产生中发挥核心作用。在肿瘤微环境(TME)中，肿瘤浸润性B细胞(TIBs)显示出相当大的功能异质性，广泛涵盖naïve B细胞、记忆B细胞(Bm)、生发中心(GC) B细胞和抗体分泌细胞[ASCs，包括浆母细胞(PBs)和浆细胞(PCs)]，主要基于它们的免疫表型。然而，目前B细胞研究的范式在很大程度上是假设驱动的，可能无法公正地捕捉肿瘤环境中B细胞状态的全谱。

最近的报道表明，B细胞可能用于下一代免疫治疗，其抗肿瘤能力主要集中在产生针对肿瘤相关抗原的抗体、促进吞噬和将抗原呈递给CD8+T细胞。在空间上，这些细胞与三级淋巴结构(TLSs)内的T细胞紧密相互作用，这与几种癌症的生存率提高和热肿瘤环境有关。然而，TIBs也通过释放细胞因子、形成免疫复合物和参与免疫检查点表现出促进肿瘤的特性。这些观察结果强调了B细胞的阴阳作用，并强调了在人类癌症中对B细胞进行全面数据驱动分析的必要性。

历史上，ASCs一直被认为起源于GC反应。在这种情况下，B细胞遇到抗原，经历体细胞超突变、类转换重组(CSR)和克隆扩增，最终分化成长寿的PCs并产生高亲和力抗体。另外，最近发现的滤泡外(EF)分化突出了短暂的ASCs，导致低亲和力和多反应性抗体。EF相关的B细胞，也被记载为衰老小鼠、自身免疫性疾病和慢性感染模型中的年龄相关B细胞(ABCs)、双阴性B细胞(BDN)或非典型记忆(AtM) B细胞，其特征是CD21−CD11c+和T-box转录因子(T-bet)的表达。已有研究报道了Toll样受体7/9 (TLR7/9)、干扰素-γ (IFN γ)、白细胞介素-21 (IL-21)和CD40等信号在自身免疫性疾病中驱动EF相关B细胞状态的发展。这些数据提出了一个关键问题，即B细胞命运是由什么组成的，以及它们如何在癌症生态系统中得到精确调节。因此，系统地解码B细胞在癌症中的发育层次可能会描绘肿瘤特异性模式以及克隆分支。

人类泛癌B细胞图谱的系统分析（图源自Science）

该研究绘制了20种不同人类癌症的TIBs图谱。系统地表征了15个B细胞亚群，并鉴定了以前未被识别的AtM B细胞和TME中EF通路的存在。该研究揭示了两种不同的ASC分化途径-GC和EF -表现出癌症类型偏好。与常规GC B细胞相比，表征了AtM B细胞的独特表型、功能、TLS定位和临床意义。特别是，肿瘤浸润的AtM B细胞(ef来源的ASCs的祖细胞)表现出疲惫和旁观者表现，并独立于GC发展。这些发现与特定的转录因子和表观基因组调控联系起来，并证明了代谢微环境的影响，其中谷氨酰胺在调节AtM B细胞分化中发挥作用，并具有免疫调节功能。该研究提供了前所未有的大规模B细胞转录组数据，作为研究TIBs的宝贵资源，并可能指导有效的B细胞导向的癌症免疫治疗策略。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj4857