重庆医科大学杨梦柳/李伶/杨刚毅合作Nat Commun

锌-α2-糖蛋白（AZGP1）与外周代谢有关；然而，它在调节大脑能量代谢中的作用，特别是在POMC神经元中，仍然未知。

2024年4月20日，重庆医科大学杨梦柳、李伶及杨刚毅共同通讯在Nature Communications发表题为“AZGP1 in POMC neurons modulates energy homeostasis and metabolism through leptin-mediated STAT3 phosphorylation”的研究论文，该研究表明POMC神经元中的AZGP1在控制全身代谢中起着至关重要的作用。在高脂饮食条件下，Azgp1的POMC神经元特异性过表达可减少能量摄入，增加能量消耗，提高外周组织瘦素和胰岛素敏感性，缓解肝脂肪变性，促进脂肪组织褐变。

相反，在POMC神经元中具有Azgp1诱导缺失的小鼠表现出相反的代谢表现，显示出对饮食诱导的肥胖的易感性增加。值得注意的是，下丘脑中AZGP1信号转导的增加会提高STAT3磷酸化并增加POMC神经元的兴奋性。从机制上讲，AZGP1通过与酰基甘油激酶（AGK）相互作用来阻断其泛素化降解，从而增强瘦素-JAK2-STAT3 信号传导。总的来说，这些结果表明，AZGP1通过作用于下丘脑POMC神经元，在调节能量稳态和葡萄糖/脂质代谢方面起着至关重要的作用。

肥胖和胰岛素抵抗（IR）是代谢性疾病的重要原因。肥胖的真正原因是能量摄入和能量消耗的不平衡，这主要由中枢神经系统（CNS）控制，尤其是下丘脑。下丘脑对食物摄入、体重（BW）和能量稳态的调节作用涉及一个复杂的过程，而下丘脑的弓状核（ARC）是负责能量调节的神经网络的中心。ARC包含两个相反的神经元群：含有食欲/刺鼠相关肽 （AgRP）/神经肽Y（NPY）的神经元和厌食性黑皮质素（POMC）衍生的含肽的神经元。这些代谢调节神经元可以感知营养、代谢物、激素和细胞因子水平的变化，并整合这些信号来调节身体新陈代谢。

POMC神经元通过拮抗AgRP/NPY神经元的致食欲活性来抑制食物摄入和BW增加，部分通过释放α-黑素细胞刺激素。此外，这些神经元通过改变交感神经系统（SNS）活动或瘦素敏感性来调节能量代谢。最近，几种神经肽/细胞因子，已被证明通过调节不同下丘脑区域神经元群的活动来影响能量代谢。破坏下丘脑中这些神经肽/细胞因子的功能会导致能量代谢失调。因此，这些神经肽/细胞因子被认为对能量代谢至关重要。因此，研究神经肽/细胞因子通路以及下游信号通路参与代谢调控的潜在分子机制非常重要。

锌-α2-糖蛋白（AZGP1）是一种43-kDa的蛋白质，最初是从人类中分离出来的。Azgp1 基因位于染色体7q22.1上并在啮齿动物的许多组织和器官中表达。在先前的研究中，T2D患者的脂肪组织和肝脏中AZGP1的循环水平以及mRNA和蛋白质表达明显低于健康对照组。在动物研究中，AZGP1在ob/ob小鼠和饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠中表达降低。此外，Azgp1缺陷小鼠容易体重增加，而过表达Azgp1的转基因小鼠BW降低。

体外和体内研究表明，AZGP1调节能量稳态，通过肝脏和脂肪组织中的cAMP途径刺激脂肪分解并抑制脂肪生成；它还降低了血糖水平并增加了胰岛素敏感性。最近的一项研究发现，AZGP1 mRNA和蛋白质存在于脑组织中。因此，AZGP1也可能由含有AZGP1的神经元表达和释放。作为一种与代谢相关的激素，中枢神经系统，尤其是下丘脑中的AZGP1可能在调节全身代谢和能量稳态中发挥关键作用。不幸的是，AZGP1在下丘脑代谢相关神经元中的详细生理作用及其潜在机制仍然未知。

文章模式图（图源自Nature Communications）

该研究证明了AZGP1表达在肥胖小鼠的下丘脑中下调。AZGP1正向调节瘦素-JAK2-STAT3信号传导并增加POMC神经元中的瘦素敏感性，从而促进体重减轻和能量消耗。机制上，研究发现AZGP1通过与酰基甘油激酶（AGK）相互作用来阻止其泛素化降解，从而增强瘦素-JAK2-STAT3 信号通路。综上所述，本研究表明，HFD喂养导致下丘脑AZGP1表达下调，促进泛素化介导的AGK降解，从而使下游瘦素-JAK2/STAT3-POMC信号通路失活，导致葡萄糖/脂质代谢和肥胖相关表型的外周失调。AZGP1在下丘脑中这种以前未被发现的作用表明它是治疗肥胖及其相关代谢紊乱的潜在药物靶点。

重庆医科大学附属第二医院内分泌科博士后仇胜、博士研究生王皓、附属大足医院吴琦楠主任医师为该论文共同第一作者，重庆医科大学附属第二医院内分泌科杨梦柳副研究员、杨刚毅教授、重庆医科大学检验学院李伶教授为该文共同通讯作者。本课题受到国家自然科学基金、中国博士后科学基金、重庆市自然科学基金及重庆医科大学未来医学创新团队项目的资助和支持。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-47684-9