HER2低表达乳腺癌的临床与分子特征：精准治疗的新视角

【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：在乳腺癌的治疗和研究领域，HER2低表达乳腺癌的识别和分类一直是学术界探讨的热点。《HER2低表达的luminal型、三阴性乳腺癌的特征》这篇文章为我们提供了对这一复杂亚群深入的分子和临床病理特征分析，揭示了其在治疗响应和患者预后中的潜在差异。这一研究不仅丰富了我们对HER2低表达乳腺癌异质性的理解，而且为开发针对性治疗策略提供了宝贵的信息，具有重要的学术和临床意义。

乳腺癌作为全球女性中最常见的癌症，其分子分型对于治疗决策和预后评估至关重要。HER2（人表皮生长因子受体2）的表达水平是乳腺癌分型的关键指标，传统上分为HER2阳性和HER2阴性。然而，随着精准医疗的发展，HER2低表达（HER2 Low）乳腺癌的概念应运而生，这一群体占所有乳腺癌的40-50%。HER2低表达乳腺癌的治疗和管理存在挑战，包括其生物学特性、治疗响应和预后评估的不确定性。

2023年10月， European Journal of Cancer杂志发表了一篇题为《Characterisation of luminal and triple-negative breast cancer with HER2 Low protein expression》（《HER2低表达的luminal型、三阴性乳腺癌的特征》）的文章，为HER2低表达乳腺癌的临床病理和分子特征提供了深入的分析。

研究方法

本研究旨在全面描述HER2低表达乳腺癌的临床病理特征、分子和生物学特性以及治疗响应和患者预后。为此，作者纳入了两个独立且经过良好表征的乳腺癌队列，包括队列A：诺丁汉队列（n=5744）；队列B：癌症基因组图谱（TCGA，n=854）。研究方法包括对临床、分子、生物学和免疫学特征的调查。转录组和通路富集分析在TCGA乳腺癌队列上执行，并通过诺丁汉病例的子集中的下一代测序进行验证。

研究结果

在诺丁汉队列（A1）中，2196个肿瘤（43%）被归类为HER2低表达，2262个（44%）为HER2阴性，657个（13%）为HER2阳性。HER2低表达肿瘤中，91%为雌激素受体（ER+）阳性，相比之下，HER2阴性和HER2阳性组中分别为81%和64%。HER2低表达组的平均HER2基因拷贝数为2.2 ± 1.04，而HER2阴性和阳性组分别为2.0 ± 0.34和7.6 ± 2.9。在新辅助治疗患者队列（A2）中，362个患者有HER2低表达肿瘤，155个患者有HER2阴性肿瘤。在TCGA队列（B）中，47%（405）为HER2阴性，41%（342）为HER2低表达，12%（107）为HER2阳性。

其中，HER2低表达肿瘤与激素受体阳性状态和良好的肿瘤生物学行为显著相关。在HR阳性肿瘤中，HER2低表达与HER2阴性状态相比，除了HER2低表达肿瘤中缺乏淋巴血管侵犯（LVI）外，没有检测到显著的预后差异。在HR阴性肿瘤中，HER2低表达肿瘤与改善的患者预后相关。

HER2低表达乳腺癌患者的乳腺癌异质性生存率（BCSS）和远处转移无生存率（DMFS）比HER2阴性患者更长（p值分别0.004和0.009）。在HR阴性乳腺癌中，HER2低表达肿瘤与改善的患者预后相关（BCSS和DMFS的p值均为0.04）。在新辅助治疗环境中，HER2阴性肿瘤与高病理完全缓解（pCR）率显著相关，与HER2低表达肿瘤相比（74% vs. 26%），p值小于0.001。

在TCGA数据集中，HER2低表达与HER2阴性肿瘤在HR阳性和HR阴性肿瘤中的HER2致癌信号通路基因表达上没有显著差异。然而，与HER2阴性肿瘤相比，HER2低表达肿瘤在HR阴性肿瘤中表现出独特的分子特征，主要为luminal和正常样内在亚型基因的富集。

CIBERSORT免疫表型分析显示，在HR阴性/HER2低表达患者中，与HR阴性/HER2阴性组相比，sTILs评分与患者生存率没有显著关联，而HR阴性/HER2阴性组中高sTILs评分与延长的5年DMFS相关。HR阴性/HER2低表达肿瘤含有较高比例的抗肿瘤T助细胞、自然杀伤（NK）激活细胞和肿瘤相关中性粒细胞，而HR阴性/HER2阴性肿瘤则富含促肿瘤的M0和M1巨噬细胞、T细胞γ和δ、激活的肥大细胞、细胞毒性T淋巴细胞、调节性T细胞（Tregs）和记忆CD4 T淋巴细胞。

总结

本文提供了HER2低表达乳腺癌的深入分析，揭示了其在HR阳性和HR阴性乳腺癌中的不同生物学特性和临床行为。研究结果表明，HR阳性/HER2低表达肿瘤在肿瘤行为和患者预后方面与HR阳性/HER2阴性肿瘤没有显著差异。然而，在HR阴性乳腺癌中，HER2低表达肿瘤展现出改善的预后，但对新辅助化疗的反应性较低。此外，HR阴性/HER2阴性肿瘤富含与侵袭性肿瘤行为相关的特定免疫表型。研究还发现，雄激素受体（AR）在HR阴性/HER2低表达乳腺癌中预测不良预后，可能是潜在的治疗靶点。

在本文中，作者对HER2低表达乳腺癌的全面分子和免疫学特征的分析，以及对HR状态与HER2低表达状态之间相互作用的探讨。这些发现为HER2低表达乳腺癌的精准治疗提供了新的视角，并为未来的治疗策略和临床试验设计提供了科学依据。随着对HER2低表达乳腺癌生物学特性的进一步了解，以及新型HER2靶向药物的不断发展，这一患者群体的治疗前景将更加光明。

参考文献：

Atallah NM, Haque M, Quinn C, Toss MS, Makhlouf S, Ibrahim A, Green AR, Alsaleem M, Rutland CS, Allegrucci C, Mongan NP, Rakha E. Characterisation of luminal and triple-negative breast cancer with HER2 Low protein expression. Eur J Cancer. 2023 Dec;195:113371. doi: 10.1016/j.ejca.2023.113371. Epub 2023 Oct 7. PMID: 37897865.

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