中科院1区if10+: 西安交大揭示鸦胆子苦素D靶向阻断Trop2/β-catenin正反馈回路抑制乳腺癌转移

【写在前面】：本期推荐的是由西安纳交通大学、陕西省天然药物研究与工程国家重点实验室等研究团队合作近期发表于Journal of Advanced Research(IF10.7）的一篇文章，揭示鸦胆子苦素D靶向Trop2阻断Trop2/β-catenin正反馈回路抑制乳腺癌转移。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

由于肿瘤相关钙信号转导器 2 (Trop2) 在多种实体瘤中表达，因此在抗体-药物缀合物设计中，肿瘤相关钙信号转导器 2 (Trop2) 已被用作细胞毒性药物进入细胞的转运门。然而，Trop2本身在乳腺癌进展中的具体作用仍不清楚，针对Trop2的小分子尚未见报道。筛选针对Trop2的小分子，揭示其药理作用和分子作用机制。通过细胞膜色谱法鉴定了靶向 Trop2 的小分子，并通过细胞热位移测定和点突变分析进行了验证。我们使用RNA-seq、人包皮成纤维细胞 (HFF) 衍生的细胞外基质 (ECM)、Matrigel 滴侵袭试验、集落形成试验、异种移植肿瘤模型、4T1 原位转移模型和 4T1 实验转移模型研究了 Trop2 抑制剂的药理作用。使用免疫沉淀、质谱、免疫荧光、免疫组织化学和蛋白质印迹确定分子机制。在这里，我们鉴定了鸦胆子苦素D (BD)作为Trop2的抑制剂，并证明了BD在乳腺癌中的抗转移作用。值得注意的是，Trop2 的 Lys307 和 Glu310 残基是 BD 结合的关键位点。从机制上讲，BD 通过阻断 Trop2/β-catenin 正环的形成来抑制 Trop2 诱导的癌症转移，其中 Trop2/β-catenin 复合物阻止 β-catenin 通过泛素-蛋白酶体途径被降解。BD引起的不稳定β-catenin减少核易位，导致Trop2转录减少，上皮间质转化（EMT）过程逆转，并抑制ECM重塑，进一步抑制癌症转移。此外，BD 对肺转移定植的抑制作用以及 BD 对延长生存期的有益作用在 4T1 实验转移模型中得到了验证。这些结果支持 Trop2 通过稳定 Trop2/β-catenin正环中的 β-catenin而在乳腺癌中发挥促肿瘤作用，并表明 Bruceine D 作为 Trop2 抑制的有希望的候选者。

图文摘要

【前言】

鸦胆子苦素D（BD）是一种类甾体化合物，从鸦胆子的种子中纯化所得，用于治疗炎症、疟疾和疣。最近的研究表明，BD具有多种生物学作用，包括抑制帕金森病、治疗溃疡性结肠炎和预防多种癌症类型的进展，如肺癌、肝细胞癌、胰腺癌、骨肉瘤、慢性粒细胞白血病和乳腺癌。尽管研究报告了BD的抗癌潜力，但尚未探索Trop2和BD在癌症中的联系。在这项研究中，BD被确定为Trop2抑制剂，BD通过消耗Trop2/β-catenin复合物在癌症中发挥抗肿瘤作用，该复合物可防止β-catenin通过泛素蛋白酶体途径降解。

【结果部分】

1、Trop2是BD发挥抑制乳腺癌作用的关键蛋白

图1 Trop2是与BD对乳腺癌细胞活力的抑制作用相关的关键蛋白

2、BD与Trop2直接结合

图2 BD与Trop2直接结合

3、BD通过Trop2在体外和体内抑制乳腺癌增殖

图3 BD通过Trop2在体外和体内抑制乳腺癌增殖

4、BD通过抑制Trop2相关的EMT和ECM重塑来抑制乳腺癌转移

图4 BD通过抑制Trop2相关的EMT和ECM重塑来抑制乳腺癌转移

5、BD减少Trop2/β-catenin复合物并抑制Trop2/β-catenin正反馈环的形成

图5 BD减少Trop2/β-catenin复合物并抑制Trop2/β-catenin正反馈环的形成

6、BD破坏了Trop2/β-catenin复合物，并导致乳腺癌中β-catenin通过泛素-蛋白酶体途径降解

图6 BD 破坏了Trop2/β-catenin复合物并导致β-catenin通过泛素-蛋白酶体途径降解

7、β-catenin是Trop2介导的乳腺癌细胞转移的关键因素

图7β-catenin是Trop2介导的乳腺癌细胞转移的关键因素

8、BD抑制转移性肺定植并延长体内存活率

图8 BD抑制转移性肺定植并延长体内存活率

【结论与讨论】

综上所述，作者发现BD通过靶向Trop2抑制乳腺癌肿瘤生长和转移，并抑制其肺转移。BD结合到Trop2的Lys307和Glu310残基上，耗尽Trop2/β-catenin复合物，导致β-catenin降解。总的来说，研究为乳腺癌治疗提供了极具价值的新观点（图9）。

图9 BD靶向Trop2抑制乳腺癌生长和转移

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