国家技术发展方向 | CAR-T细胞免疫治疗针对实体瘤的探索与挑战之路

引言

自20世纪90年代开始发展，CAR-T在临床试验中逐渐展现出其潜力。目前，多款CAR-T产品已获FDA批准用于治疗白血病和淋巴瘤等血液癌症，但在实体瘤治疗中，它仍面临众多挑战。

CAR-T探索发展之路

长久以来，癌症一直没有什么太好的方法进行治疗，除了少数几种癌症类型治疗后复发可能较低，大部分癌症若是真的发展到了中晚期，往往只能行姑息性治疗，以期延长生命。

但效果并不尽如人意。

目前，癌症治疗历多依赖手术、放疗和化疗，尽管这些方法延长了患者生命，但其副作用也较为明显。

近年来，随着生物医学，细胞治疗如CAR-T的火热，我们的治愈癌症之路，似乎被打开了一条新路子。

CAR-T细胞是经过基因改造的T细胞，其表面的抗原特异性受体能够以非MHC限制性的方式识别并攻击癌细胞。到目前为止，CAR-T治疗已经历了三载，从第一代到了现在的第四代。

第一代CAR包含与跨膜结构域融合的抗体单链可变片段(scFv)和诱导T细胞激活的细胞内CD3ζ信号结构域。第二代/第三代CAR结构中额外添加了共刺激结构域，如CD28、4-1BB，使其获得更长的持久性、更强的激活性和抗肿瘤活性。第四代CAR结构中添加了自杀基因，从而实现对CAR-T细胞在体内存活时限的控制。

通俗的来说，CAR-T细胞就像是一辆特制的智能汽车，专门用于追击癌细胞这个目标。第一代CAR相当于汽车的基本配置，包括一个用于识别癌细胞的“雷达”（scFv）和一个启动追击信号的“引擎”（CD3ζ信号结构域）。第二代和第三代CAR则像是给汽车加装了“涡轮增压”（共刺激结构域如CD28、4-1BB），使汽车动力更强，追踪速度更快，打击力度更大。而第四代CAR呢，就像是给这辆智能汽车加上了一个“远程遥控器”（自杀基因），可以随时控制汽车的开关机，以确保它在完成任务后能够安全地停止工作。

从最初的一代到现在的四代技术，CAR-T细胞的设计不断优化，其抗肿瘤效果和持久性被研究团队增强了。尽管CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤中取得了显著成效，但在与血液瘤对应的实体瘤中，CAR-T治疗仍面临多重挑战。

CAR-T细胞必须跨越多个障碍才能到达肿瘤部位。

首先，他们面临的是“导航失灵”的问题，就像是GPS定位错误一样，趋化因子受体错配会让这些“特种部队”在前进的路上迷失方向，找不到正确的路径前往肿瘤部位。

接着，他们需要通过一些“关卡”，这些关卡由内皮细胞上的选择素等表面标记物把守，就像是需要刷卡通过的门禁系统。只有刷对了“卡”（即淋巴细胞与这些标记物正确结合），门禁才会放行，允许部队继续前行。同时，这个过程还需要T细胞上有相应的“接收器”（受体）来接收通过的信号。

最后，还有物理屏障，比如肿瘤周围的“城墙”（肿瘤相关成纤维细胞）和“护城河”（异常的肿瘤血管），这些都会阻挡T细胞部队的前进。

总的来说，T细胞要想成功抵达肿瘤并消灭它，就需要克服这些重重难关。

正是由于实体瘤肿瘤微环境强烈的免疫抑制环境作用和细胞膜表面缺乏特异性肿瘤抗原，CAR-T 疗法在实体瘤的治疗上并不像在血液肿瘤的治疗上那么如鱼得水。但是，随着技术的不断成熟以及科技发展愈发迅速，目前，各研究团队已经找到了不同的新靶点，由此拓展出了一些新思路。

例如，科研人员正在研究如何给CAR-T细胞装备上细胞因子这个“助手”。细胞因子就像是一种信号弹，能够召集更多的免疫细胞加入到战斗中，增强CAR-T细胞的攻击力。当CAR-T细胞在肿瘤堡垒中孤军奋战时，这些细胞因子就能发挥作用，吸引更多的援军，共同对抗肿瘤细胞。

此外，还有其他类型的免疫调节因子，如Ab衍生的检查点抑制剂，它们能够解除肿瘤细胞的“隐身术”，让CAR-T细胞更容易发现并攻击它们。这些“助手”的加入，无疑为CAR-T治疗实体瘤带来了新的希望。

虽然目前CAR-T治疗实体瘤仍面临诸多挑战，但随着科研人员的不断努力和创新，相信未来我们一定能找到更有效的方法来攻克这个难题。

实体瘤约占了所有人恶性肿瘤的 90%，可以说，征服实体瘤才能为更多患者带来希望。因 此，实体瘤的 CAR-T 方案一直是学界和研究者希望有所进展的领域。截至 2020年 3 月 15 日，全球所有开展的 CAR-T 实验中，针对实体瘤的试验数约占到总实验的 27%左右。

Car-T部分实体瘤进展情况：

当然，CAR-T的不良反应也是临床使用时不容忽视的问题。

我们不会否认CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中的优异表现，但在治疗过程中产生的副作用也不可逃避。CAR-T细胞疗法中，常见的毒性反应包括细胞因子综合征和神经毒性，它们有时甚至会导致患者死亡。细胞因子风暴（CRS）是其中的一种严重反应，轻度症状包括发热、低血压、心动过速、低氧和疲劳，而重度症状可能导致弥散性血管内凝血和多器官损伤，如肝毒性、肾衰竭和心血管疾病。

此外，在CAR-T细胞治疗血液系统恶性肿瘤时，还可能出现非肿瘤细胞的B细胞再生障碍，但这一副作用相对可控，临床上通常通过定期注射免疫球蛋白来处理。

随着CAR-T疗法的广泛应用和经验的持续累积，先前的不良反应问题已逐渐得到妥善管理。尽管副作用尚未完全消除，但在FDA的监管下（规定CAR-T治疗必须在指定医院开展，并要求厂商为临床医生提供专业的培训指导），临床医生已经通过实践积累了足够的经验来有效控制和应对。因此，毒副作用已不再构成CAR-T应用的主要障碍。

Words in the End

挑战与机遇并存，不良反应的控制、免疫抑制环境的克服等问题仍需我们不断探索和努力。通过持续的研究和创新，相信我们能够克服这些难题，为实体瘤患者带来更为安全有效的治疗方案，开启新的治疗篇章。

参考资料：CAR-T细胞治疗行业报告