从指南、研究到临床实践，论基础胰岛素GLP-1RA联合制剂早期起始的综合获益

*仅供医学专业人士阅读参考

机制互补，增效减副，更高血糖达标，更高TIR，更持久的降糖方案，低血糖风险更低，明确体重获益。

2型糖尿病（T2DM）是一组慢性进行性疾病，随着病程进展，患者β细胞功能逐渐衰竭，持续高血糖状态将引发多种合并症，因此早期控制血糖的意义重大[1]。胰岛素治疗是强化血糖控制的常用手段，但其治疗带来的体重增加、低血糖风险等不良反应亦成为临床一大顾虑。因此，寻求早期达标、增效减副的血糖管理手段成为T2DM领域关注的重点。可喜的是，近年来降糖药物不断推陈出新，如基础胰岛素胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），为临床提供了全新选择。

秉承着促进糖尿病患者持续获益的理念，4月15日晚19:00-20:30，“益鉴新界·不止所见”基础胰岛素GLP-1RA线上论坛热烈召开，会议由四川大学华西医院冉兴无教授担任主席，甘肃省人民医院权金星教授、新疆医科大学第一附属医院蒋升教授担任讲者，陆军军医大学新桥医院童强教授、青海省人民医院杨历新教授和宜宾市第二人民医院顾峻菱教授担任讨论嘉宾，在糖尿病管理不断革新的背景下，阐述临床应如何理解和应用基础胰岛素GLP-1RA，助力患者血糖管理。

口服降糖药治疗失效，

起始胰岛素or基础胰岛素GLP-1RA？

临床上，患者在口服降糖药治疗（OADs）失效后，常用的血糖管理方法依然是传统的序贯治疗模式，即阶梯式起始胰岛素治疗，随疾病发展递进到更强化的方案，如联用餐时胰岛素、预混胰岛素、GLP-1RA等。

然而，序贯治疗模式存在患者强化治疗延迟现象的局限性，这将导致血糖反复及并发症风险的升高[2]。研究发现，患者在起始胰岛素治疗时平均糖化血红蛋白（HbA1c）水平已高达9.7%，已使用基础胰岛素的患者延迟强化治疗的时间则长达约4年[2]，导致血糖难以达标。IDMPS研究就显示，OADs联合胰岛素治疗HbA1c<7%的患者比例不足50%[3]。而《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》指出，早期血糖达标可降低糖尿病微血管和大血管病变的发生风险[1]。因此，在OADs治疗失效后，如何尽早提高血糖达标率、改善患者预后，成为T2DM管理亟需解决的问题。

幸而，近年来循证医学证据表明，OADs失效后，尽早联合不同作用机制注射类药物治疗可强化血糖控制并延长血糖达标时间，最大限度地减少高血糖暴露，从而阻止或延缓并发症的发生[4]。其中，基础胰岛素和GLP-1RA是当今降糖疗效较强的两类药物[5]，学界探索发现二者联合能以机制互补的方式覆盖T2DM病理机制“恶兆八重奏”中的“七重”（图1），从而兼顾空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）控制，强化血糖控制。

图1 基础胰岛素与GLP-1RA联合，覆盖“恶兆八重奏”中的七重

相较于序贯起始基础胰岛素，早期联合基础胰岛素和GLP-1RA可实现血糖尽早达标。研究发现，基础胰岛素与GLP-1RA早期联合治疗的血糖达标率和达标速度均显著高于传统序贯治疗，包括先起始基础胰岛素，之后3个月或超过3个月再联合GLP-1RA治疗（图2、图3）[6]。

图2 基础胰岛素与GLP-1RA早期联合治疗与序贯联合治疗模式的比较

图3 基础胰岛素与GLP-1RA早期联合治疗的降糖疗效显著高于序贯治疗

基础胰岛素与GLP-1RA早期联合的优势已显而易见，但科研人员更希望通过技术革新，实现两种药物在一支制剂中合二为一，从而减少联合治疗的注射次数，提高患者治疗依从性，同时又能保证疗效。基于此，全球首个基础胰岛素与GLP-1RA的联合制剂——德谷胰岛素利拉鲁肽注射液问世，为临床提供了全新治疗选择。

德谷胰岛素利拉鲁肽制剂中，德谷胰岛素/利拉鲁肽组分维持各自可溶、稳定的多聚体结构，皮下注射后，双组分发挥各自的延长作用机制，在各靶器官双组分协同发挥降糖功效[7,8]。其循证医学证据丰富，可用于不同类型的T2DM患者[9]。其中对于OADs治疗失效的患者而言，对比传统序贯疗法起始胰岛素治疗，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液因早期联合基础胰岛素和GLP-1RA，从而实现血糖早期达标，改善患者预后。

从TIR探讨基础胰岛素GLP-1RA临床获益

不止于降糖手段，近年来血糖监测技术也在不断发展，对传统血糖监测进行了有效补充。以持续葡萄糖监测技术（CGM）为例，其重要指标葡萄糖目标范围内时间（TIR）可有效反映血糖持续控制情况。TIR具体指代24h内葡萄糖在目标范围内（通常为3.9～10.0mmol/L，或为3.9～7.8mmol/L）的时间或其所占的百分比[10]。

此外，不断积累的循证医学证据更揭示了TIR在糖尿病患者病理学特征、血糖变化指标、糖尿病并发症及死亡风险中的重要意义[11-17]。基于此，TIR成为评价血糖控制的有效指标，并可作为临床试验终点和血糖控制目标，越来越多的临床研究将TIR作为临床研究终点[18]。2020年中华医学会糖尿病学分会（CDS）指南与2024年美国糖尿病协会（ADA）指南推荐将TIR>70%用于血糖管理[1,19]。

TIR具有如此重要的临床意义，因而科研人员开始探索TIR的影响因素，进而有助于改善TIR，帮助临床获益。经研究证实，对高血糖、低血糖、血糖波动幅度及体重指数（BMI）的良好控制均有助于改善TIR[20-24]。由此可见，降糖药物的疗效、安全性、降糖平稳性是临床应用关注的重点。

从这个角度分析德谷胰岛素利拉鲁肽注射液，其通过双组分作用双受体，实现改善血糖控制、降低低血糖风险、平稳降糖、实现体重获益，进而显著改善TIR。DUAL系列全球研究显示，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗TIR可高达90%，TIR≥70%及TIR增加≥5%的患者比例较基础胰岛素显著更高[25-28]。

会后讨论

Q

对于OADs控制血糖不达标，需要补充外源性胰岛素治疗的T2DM患者，在启用注射制剂时，相较于胰岛素治疗，基础胰岛素GLP-1RA治疗会有哪些不一样的患者获益？起始基础胰岛素GLP-1RA需要注意哪些事项？

杨历新教授：一方面，早期联合治疗相较于传统序贯治疗更符合T2DM患者的早期降糖需求。基础胰岛素与GLP-1RA的“早期联合”治疗可覆盖T2DM多重病理机制，强化血糖控制，从而减少高血糖暴露，阻止或延缓并发症的发生。

在增加临床获益方面，DUAL系列研究显示，相较于基础胰岛素，基础胰岛素GLP-1RA治疗在HbA1c、TIR、疗效持久性、降低低血糖发生风险、体重获益等方面均显示出显著优势[29]。

在药物经济性方面，相较于胰岛素治疗，基础胰岛素GLP-1RA在胰岛素使用剂量更低的情况下实现“增效减副”，且治疗方案简易，这为患者减轻了药物负担，有助于提高患者治疗依从性。综上，最新版国内外权威指南均对基础胰岛素GLP-1RA进行了推荐[1,19]。

临床上为患者制定治疗方案需注意个体化原则，建议对不同临床特征的T2DM患者进行分层治疗，实现精细化血糖管理。对于存在β细胞功能衰竭、肠促胰素效应不足、胰岛素抵抗、胃肠道功能较好的患者，起始基础胰岛素GLP-1RA是较适宜的治疗方案。

顾峻菱教授：在此分享一则临床案例以及治疗心得。该患者体型超重，既往降糖方案为二甲双胍0.85g一天两次口服治疗降糖效果不佳，后转为基础胰岛素（每日18U）联合利格列汀治疗。但患者治疗依从性较差，常忘记口服降糖药，HbA1c在7.2%~7.5%左右，血糖控制仍不达标。患者个体诉求是停用口服降糖药，追求每日一次的简易注射治疗方案。因此为患者停用了基础胰岛素以及利格列汀，调整为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液14剂量单位每日一次皮下注射，并使用CGM监测血糖。使用两三天后，患者惊喜地发现FPG降至5mmol/L，PPG降至7~8mmol/L。治疗2周左右，患者TIR可达到60%~70%，较此前30%~40%的TIR结果，血糖得到明显改善。患者对此治疗方案感到非常满意，临床上我们可以选择合适的患者应用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗，帮助患者改善血糖控制，实现个体化精准治疗。

冉兴无教授：在用药注意事项上，基础胰岛素GLP-1RA可与现有除二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂之外的多种OADs联合使用，不推荐与胰岛素或GLP-1RA联用。与胰岛素促泌剂联用时，应注意低血糖，可考虑减少促泌剂的剂量；与吡格列酮联用时应观察患者心力衰竭、体重增加和水肿的症状体征，若出现任何心脏症状的恶化，则应停用吡格列酮[30]。

此外，基础胰岛素GLP-1RA中的GLP-1RA成分在首次起始时可能会带来一过性胃肠道不良反应，因此起始剂量可参照相关指南建议。对不良反应进行对症处理后，可维持基础胰岛素GLP-1RA的原剂量[30]。临床工作中，建议紧密观察患者治疗反应，给予患者个体化治疗方案及调整。

Q

TIR作为评估血糖控制状态指标之一，近些年受到国内外指南的推荐。结合临床，您认为TIR相比较传统的控制指标，对患者有哪些不一样的获益？德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在DUAL系列研究中显示，患者的TIR可以高达90%，如何理解这一结果和实际临床意义？

童强教授：HbA1c指标反映的是过去2~3个月的平均血糖浓度，不受每日葡萄糖波动的影响。FPG和PPG则是点血糖，亦无法反映每日血糖的波动性。相较于传统控糖指标，TIR更能反映连续血糖达标情况，在发现隐匿性高血糖和低血糖以及评估血糖波动方面具有独特优势[1, 31-33]。将多种血糖监测技术结合，有助于患者血糖精准全面的评估。

然而，目前患者获得高水平的TIR治疗目标仍有一定障碍，其来源于血糖监测手段的不足、患者饮食运动控制不佳、情绪精神状态、降糖药物使用问题等多方面因素。

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗实现了高水平TIR，证明其具有持续平稳安全有效的降糖效果。DUAL研究显示，经其治疗后血糖达标率可高达89.9%，有效降低HbA1c 1.3%~2.0%，且具有体重获益，低血糖风险低[30]。而它能实现这一目标，原因正在于基础胰岛素与GLP-1RA的协同降糖作用机制实现了临床治疗的增效减副。

参考文献

[1]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021;13(4):317-411.

[2]Khunti K, Wolden ML, Thorsted BL, Andersen M, Davies MJ. Diabetes Care. 2013;36(11):3411-3417.

[3]Aschner P, et al. Diabetologia. 2020;63(4):711-721.

[4]Matthews DR, et al. Lancet. 2019;394(10208):1519-1529.

[5]Tsapas A, Avgerinos I, Karagiannis T, et al. Ann Intern Med. 2020;173(4):278-286.

[6]Peng XV, et al. Diabetes Ther. 2020;11(4):995-1005.

[7]Jonassen lb, et al. Pharm Res. 2012 Aug;29(8):2104-14.

[8]Steensgaard et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A164 (Abstract 552-P).

[9]www.clinicaltrials.gov. Last accessed May 2019.

[10]李海, 李延兵. 中华糖尿病杂志, 2019. 11(12): 825-927.

[11]Ye J, et al. J Diabetes Investig. 2022 Nov;13(11):1825-1833.

[12]Goldenberg RM, et al. Diabetes Ther. 2023 May;14(5)915-924.

[13]Roy W. Beck, et al. Diabetes Care 2019;42:400–405.

[14]Beck RW, et al. Diabetes Care. 2019;42(3):400-405.

[15]Mayeda L, et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8(1):e000991.

[16]Wang Y, et al. Endocrine. 2022;76(3):593-600.

[17]Lu J, et al. Diabetes Care. 2021;44(2):549-555.

[18]PRANAV M. PATEL, et al. Diabetes 1 June 2022; 71 (Supplement_1): 65–LB.

[19]American Diabetes Association. Diabetes Care. 2024;47(Suppl. 1):S1–S321.

[20]Liao B, et al. Diabetes Obes Metab. 2021;23(7):1571-1579.

[21]2020. Diabetes Technology Meeting. Abstract A-51.

[22]Aleppo G. 2022 ADA Scientific Sessions.

[23]Jingyi Lu et al. Diabetes Res Clin Pract. 2020;161:108032.

[24]Kurozumi A, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2022;186:109836.

[25]Philis-Tsimikas A, et al. J Diabetes Sci Technol. 2023;19322968221149041

[26]2021 ADA. ePoster persentation.606.

[27]Battelino T,et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Jan;11(1)42-57.

[28]ADA. Diabetes Care. 2023;46(Suppl. 1):S1–S291.

[29]Aroda VR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(8):596-605.

[30]《德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议》编写组. 中华糖尿病杂志, 2023,15(3) : 209-215.

[31]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2015;7(10)603-613.

[32]中华医学会糖尿病学分会血糖监测学组. 中华糖尿病杂志. 2018;12(11)697-700.

[33]Barbara Glowinska-Olszewska. Oral Presentation # 195. 2014 EASD Annual Meeting.

“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”

更多内分泌精彩内容？

精彩资讯等你来