会场直击丨糖尿病性周围神经病理性疼痛，如何规范化用药？

*仅供医学专业人士阅读参考

如何正确用药？专家为你指导

整理：鸢鸢

2021年的世界糖尿病地图显示，全球约有5.37亿人患有糖尿病[1]，而中国的糖尿病发病率全世界排名第一。最新的流行数据显示，我国糖尿病的患病率已上升至12.8%。

糖尿病会引起多种并发症，糖尿病神经病变是其中最常见的慢性并发症之一，而糖尿病远端对称性多发性神经病变（DSPN）则是最常见的糖尿病神经病变类型。近日，在北京糖尿病防治协会主办的第十五届内分泌代谢疾病规范化诊疗论坛上，来自北京大学第一医院内分泌科郭晓蕙教授就从DSPN里面的一个比较特殊的状态——糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）的诊疗现状与进展进行了分享。

DPNP的概述及其诊断

DPNP，也就是糖尿病周围神经病变（DPN）引发的疼痛，是DSPN最主要的症状之一。

临床表现：

表现为灼痛、电击样痛和锐痛；其次是酸痛、瘙痒、冷痛和诱发性疼痛；我国最新流调显示，患者症状以麻木、刺痛、针刺痛、灼热居多[2,3]。因为疼痛，有的患者会出现注意力难以集中、抑郁、焦虑、运动能力下降、睡眠障碍等表现。

流行病学：

多个人群的流行病学研究显示，国外DPNP的患病率为10%-26%。虽然目前在中国没有特别专门针对DPNP的流性病学调查，但经估算，DPNP的患者大约是2200万人。郭教授也指出：“绝大多数DPN的患者都会有这样的神经痛的表现。而且DPNP患者的截肢、跌倒的风险相对普通患者来说要更高，由此也造成了更多的医疗花费。”

图1 DPNP流行病学（来源讲者PPT）

发病机制：

DPNP形成的机制错综复杂，包括中枢敏化（感觉相关神经元的兴奋性异常升高或者突触传递增强，从而放大疼痛信号的传递[4]）、下行抑制系统的失能、外周敏化（伤害感受器发生敏化，放大其传入的神经信号）、多种离子通道的异常等，并且多种机制互相影响。还有研究发现高血糖会直接或间接导致DPNP，并且会诱导中枢敏化，加重DPNP[5]。

诊断：

根据中国医师协会神经内科医师分会疼痛和感觉障碍专委会发布的《糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识》[4]，其诊断分为四步：

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1.有糖尿病或者糖代谢的异常

2.存在周围神经病变

3.周围性神经病理性疼痛（PNP）诊断标准为：

①疼痛区域符合躯体感觉神经的解剖分布；

②病史提示周围感觉系统存在相关损害或疾病；

③神经系统检查证实疼痛分布区域至少在一项体征与神经损害或者疾病是相关的；

④至少一项辅助检查证实存在相关的损害或疾病。

肯定的神经病理性疼痛（NP）：符合上述①~④项标准；

很可能的NP：符合上述第①、②、③或④项标准；

可能的NP：符合上述第①和②项标准，但缺乏体征及辅助检查的证据。

4.鉴别诊断：排除其他如代谢性、感染性、中毒性这些因素导致的PNP。

辅助检查：

1. 神经传导与肌电图检查

2. 小纤维病变检查：皮肤交感反应测定和定量感觉检查

3. 量表测评：疼痛数字评分量表（NRS评分）；视觉模拟评分法（VAS评分）；ID疼痛量表（ID Pain）

药物治疗的现状

在选择药物治疗时应遵循几项原则：个体化用药、联合治疗、充足的疗程（4-8周）、有效的血糖管理。

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1. DPNP应考虑首先选用或度洛西汀。（证据等级：A）

2. 考虑到患者的社会经济情况，共患病和潜在的药物相互作用，也可以作为一种有效的初始治疗药物。（证据等级：B）

3. 三环类抗抑郁药（TCA）也可有效减轻糖尿病患者NP的程度，但有较高发生严重不良反应的风险，应谨慎使用。（证据等级：B）

4. 鉴于成瘾和其他并发症高风险，阿片类药物（包括他喷他多、曲马多）不推荐作为治疗DSP相关疼痛的一线或二线药。（证据等级：E）

5. 局部治疗也可用辣椒碱霜剂或5%来缓解治疗。

关于临床用药，郭教授也指出：“尽管是指南推荐，但目前国内没有关于DPNP适应症的药物，关于周围神经痛的治疗，目前都是超适应症用药。而且在真实世界中DPNP的药物治疗并不规范。在美国，虽然指南推荐普瑞巴林、加巴喷丁等药物，但临床实际中，阿片类药物却是最常用的药物[6]。我国则是对于DPNP的管理不充分，大部分DPNP的患者未曾使用镇痛药物。可见真实世界中DPNP治疗仍存在巨大需求。”

钙离子通道调节剂在DPNP中的应用和进展

钙离子通道调节剂是DPNP的一线治疗药物。它是通过α2δ-1亚基抑制钙介导的神经递质释放，以此来减少疼痛。最早期的钙离子通道剂是20世纪70年代早期的氨基丁酸（GABA），而后是93年的，04年的，最后是19年国外上市的Mirogabalin（美洛加巴林）。

图2 钙离子通道调节剂的药理特性比较[7-9]（来源讲者PPT）

Mirogabalin经肾脏排泄相对少，在肾损害的患者中可以酌情减量。但Mirogabalin不诱导或者抑制细胞色素P450（CYP450），而且和α2δ-1亚基高亲和力慢解离，与α2δ-2亚基亲和力低[10]。因此，与普瑞巴林相比，Mirogabalin对的治疗镇痛效果更好，且药物不良反应（ADR）更小。Mirogabalin的亚洲Ⅲ期临床研究显示[11]，它改善DPNP的症状疗效会优于安慰剂，但会更常出现嗜睡、头晕、外周水肿和体重增加等现象。

国内也有一款结构新颖（全球罕见的并三环笼状结构）、高效镇痛、安全性好的钙离子通道阻滞剂——HSK16149，与安慰剂相比可以明显改善患者疼痛，目前正在药监局的审评中。

小结

在我国DPNP的发病率较高。约57%的DPN患者会出现DPNP，这严重影响了患者的生活质量。目前，DPNP的发病机制尚未完全阐明，已知的是，外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、离子通道的改变等多种机制交互作用，共同参与了DPNP的发展过程。国内外共识和指南都推荐钙离子通道调节剂，如普瑞巴林等作为DPNP的一线药物。目前国内并无DPNP适应症药物，但已有类似药物正在研发和审评中，相信今后对于DPNP的患者会有更好的药物治疗方案。

专家简介

郭晓蕙 教授

北京大学第一医院内分泌科，主任医师、教授

中国健康促进与教育协会糖尿病教育管理分会主任委员

北京糖尿病协会理事长

中国糖尿病杂志副主编

中华内分泌代谢杂志编委

中华内科杂志编委

中华糖尿病杂志编委

曾任：中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，中华医学会糖尿病学会常委兼秘书长和教育管理学组组长，中华医学会内分泌学会常委，中国女医师协会糖尿病专业委员会主任委员。

参考文献：

[1]IDF Diabetes Atlas 10th Edition. 2021

[2]中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组. 糖尿病神经病变诊治专家共识（2021年版） [J] . 中华糖尿病杂志, 2021, 13(6) : 540-557. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20210310-00143.

[3]Vinik AI. CLINICAL PRACTICE. Diabetic Sensory and Motor Neuropathy. N Engl J Med. 2016 Apr 14;374(15):1455-64. doi: 10.1056/NEJMcp1503948.

[4]中国医师协会神经内科医师分会疼痛和感觉障碍专委会.糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识[J].中国疼痛医学杂志.2018,24 (8):561-567.

[5]Ye D, Fairchild TJ, Vo L, Drummond PD. Painful diabetic peripheral neuropathy: Role of oxidative stress and central sensitisation. Diabet Med. 2022 Jan;39(1):e14729. doi: 10.1111/dme.14729. Epub 2021 Oct 28. PMID: 34674302.

[6]JUNGWEI FAN, MOLLY M. JEFFERY, W. MICHAEL HOOTEN, NILAY SHAH, ROZALINA G. MCCOY; 127-OR: Pharmacologic Management of Diabetic Peripheral Neuropathy. Diabetes 1 June 2020; 69 (Supplement_1): 127–OR.

[7]Chincholkar M. Gabapentinoids: pharmacokinetics, pharmacodynamics and considerations for clinical practice. British Journal of Pain. 2020;14(2):104-114.

[8]Zajączkowska, R.; Mika, J.; Leppert, W.; Kocot-Kępska, M.; Malec-Milewska, M.; Wordliczek, J. Mirogabalin—A Novel Selective Ligand for the α2δ Calcium Channel Subunit. Pharmaceuticals 2021, 14, 112.

[9]Kato J, Inoue T, Yokoyama M, Kuroha M. A review of a new voltage-gated Ca channel αδ ligand, mirogabalin, for the treatment of peripheral neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother. 2021 Dec;22(17):2311-2322.

[10]Domon Y, Arakawa N, Inoue T, Matsuda F, Takahashi M, Yamamura N, Kai K, Kitano Y. Binding Characteristics and Analgesic Effects of Mirogabalin, a Novel Ligand for the αδ Subunit of Voltage-Gated Calcium Channels. J Pharmacol Exp Ther. 2018 Jun;365(3):573-582.

[11]Baba M, Matsui N, Kuroha M, Wasaki Y, Ohwada S. Mirogabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study in Asian patients. J Diabetes Investig. 2019 Sep;10(5):1299-1306.

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责任编辑：冯梓莹

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