再生医学利器——间充质干细胞外泌体

在诸多干细胞研究报道、医学美容报道和再生医学领域报道中，有一个词出现频率非常高，那就是外泌体。

近几年来，外泌体的热度不断上升，各大科研团队抢先扎堆研究，印证了世界抗衰老临床医学先驱、美国抗衰老医学研究会主席RonaldKlatz曾说过的一句话，“外泌体是干细胞技术的下一个发展方向。”

外泌体

小囊泡，大作用

外泌体指直径在40-100nm的盘状囊泡，由细胞分泌而来。大多数细胞无论其在正常或病理状态下，均可分泌外泌体。外泌体天然存在于体液中，包括血液、唾液、尿液、和乳汁等等。

1983年，外泌体首次在绵羊网织红细胞中被发现，其含有蛋白质、mRNA、脂质等生物活性物质。作为媒介信号分子，从干细胞中通过胞吐形式释放到外环境执行任务，传递信息给其他细胞，改变其他细胞的功能。

外泌体体积虽小，作用可不一般，正因为它可以穿过细胞膜，同时不容易引起免疫反应，在基因传递、体内运送抗肿瘤药物等这些方面具有独特优势和巨大潜能。

间充质干细胞外泌体

备受瞩目的新星

比起外泌体，间充质干细胞早已经是家喻户晓的明星，它是一类多能干细胞，来源广泛，可以从骨髓、脐带、脂肪等组织中获得。间充质干细胞的三大机制，多向分化潜能、旁分泌作用和归巢效应，让它早些年火速出圈，在临床应用上较为普遍和广泛。

而间充质干细胞的旁分泌作用也就是其分泌多种旁分泌因子，统称为分泌体，支持受损组织的再生过程。间充质干细胞旁分泌物质包含三大块：旁分泌（小于10nm），外泌体（40-100nm）和微囊泡（200-1000nm）。

直到外泌体被发现，间充质干细胞外泌体也引发了医学界的广泛关注，它不仅具有外泌体的一般特性，内含丰富的生物物质，还具有与其亲本细胞相似的生物学功能，发挥与间充质干细胞相似的生物学作用，包括抗炎、抗氧化、促进细胞增殖和修复受损组织等。

间充质干细胞外泌体应用

干细胞治疗，前景无限

今年年初，在医学期刊《StemCell Research &Therapy》中，一篇研究表示来源于间充质干细胞的外泌体是一种非常有前途的无细胞治疗工具。外泌体可以作为一种新的策略来治疗阿尔茨海默病、I型糖尿病、癌症、慢性肾脏疾病，甚至未来皮肤上的痤疮疤痕，可谓前景无限。

以下，我们介绍间充质干细胞外泌体在肝脏疾病、伤口创面、软骨、心脑血管疾病和新冠肺炎的研究和应用。

修复肝脏疾病

浙江中医药大学第四临床医学院徐教授团队，在国际医学著名SCI期刊《InternationalJournal of Nanomedicine》中发表了论文，总结间充质干细胞外泌体在肝脏疾病中的研究进展。

间充质干细胞外泌体作为递送载体，在治疗肝损伤、肝衰竭、肝纤维化、肝癌等不同肝脏疾病中具有良好的效果。它目标明确，靶向肝脏，递送microRNA、circRNA、药物等物质，调控细胞不同的机制，发挥免疫调节、减轻炎症，促进肝细胞再生等作用。除此，还可以减轻肝脏急性损伤、药物性损伤及缺血再灌注损伤等，为肝移植提供保护。

促进创面愈合

皮肤创面愈合是一个复杂的过程，涉及多个高度协调步骤，包括皮肤内稳态调节、炎症反应、细胞增殖等等，间充质干细胞外泌体在皮肤创面修复中起到以下四大作用：

1、调节炎症反应的作用

间充质干细胞外泌体中富含的微小RNA(miRNA,miR)能够调控炎症反应，降低炎性损伤,提高组织耐受性，保护受损组织，在炎症反应过程中起着重要的调控作用。

2、促进创面血管新生的作用

间充质干细胞外泌体能转运促血管形成的miR-30b、miR-30c等，调节内皮细胞迁移进入细胞外基质，促进静脉血管内皮细胞的增殖、迁移以及管样结构的形成，从而促进血管新生。

3、促创面细胞增殖和迁移的作用

皮肤受损后三天，创面修复进入增生期。此阶段成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等开始增殖和迁移，会加速创面的愈合。细胞增殖是组织细胞再生修复的关键，间充质干细胞外泌体中富含wnt4蛋白，能激活wnt/β-catenin通路，促进增殖细胞核抗原、细胞周期蛋白D3、N钙黏素的表达，抑制E钙黏素的表达，促进创面皮肤的修复。

4、抑制创面瘢痕形成的作用

成纤维细胞聚集及细胞外基质沉积会导致创面瘢痕的形成，研究发现间充质干细胞来源的外泌体内包含的一些miR如miR-21、miR-23A、miR-125B和miR-145，能阻断转化生长因子-β/细胞信号传导分子2的通路，抑制肌成纤维细胞过度纤维化，从而减少瘢痕的形成。

软骨修复再生

间充质干细胞外泌体携带mRNA、miRNA、蛋白质、细胞因子和生长因子等生物活性物质，通过影响细胞功能，成为骨组织缺损修复的新治疗策略。

1、调节并诱导间充质干细胞进行成骨分化

间充质干细胞来源的外泌体在体内外都能诱导特异性分化，同时与基质蛋白结合，从而诱导成骨细胞分化。

2、调节成骨细胞增殖和活性

成骨细胞广泛存在于骨膜、骨髓等骨组织中，它是骨形成的主要功能细胞，是骨基质合成分泌和矿化的基石。间充质干细胞外泌体可通过直接调节成骨细胞增殖和活性来促进骨组织再生。

3、影响破骨细胞分化和功能

破骨细胞与成骨细胞相互作用和协调，共同修复骨组织。间充质干细胞外泌体通过表达miR-21促进破骨细胞的形成，而破骨细胞本身也可通过分泌外泌体来调节自身功能，形成自身正负反馈作用。

4、与生物材料联合应用

生物材料可代替原有的骨组织承担部分机械支撑作用，为细胞提供生长环境，间充质干细胞外泌体则提升了支架生物活性和成骨诱导的能力，将两者有效结合应用，可为骨组织修复提供可靠的“后勤保障”。

改善心脑血管功能

人们常说的心脑血管疾病，是人类健康的头号杀手。间充质干细胞外泌体参与调节心肌细胞的功能和组织损伤后修复，其主要通过下调心肌细胞中凋亡基因的表达，抑制细胞凋亡，降低炎症和心肌梗死面积来保护心脏功能，间充质干细胞外泌体有较强的稳定性，极少引起受体细胞的突变和免疫排斥反应。

另外，间充质干细胞外泌体在小鼠脑伤模型研究中展现出神经保护作用。

研究人员发现间充质干细胞外泌体可有效保护新生小鼠免于缺氧所致的脑组织萎缩，其通过抑制神经炎症和促进神经再生发挥保护作用。

提高新冠肺炎治疗效率

新冠病毒感染导致肺部损伤巨大，间充质干细胞外泌体可到达肺部精细结构，如细支气管和肺泡，靶向将抗炎分子递送，修复损伤肺部，提高治疗效率。

医学期刊《干细胞与治疗》上刊载一篇题为《Nebulizedexosomes derived from allogenic adipose tissue mesenchymal stromalcells in patients with severe COVID-19: a pilotstudy》的研究报道。研究人员将源自人异体脂肪间充质干细胞衍生的外泌体，以输入形式对7名新冠肺炎重症患者进行干预，初步研究结果显示7名患者的肺部损伤均得到显著改善。

对间充质干细胞外泌体

的寄语

在间充质干细胞外泌体研究领域中，作为新发现的生物工具，其潜力已经被看到。随着医学日益发展，其功能也在越来越多的疾病领域中得到运用。未来，经过更加深入的研究和不断的创新发展，相信这潜力股技术终将发挥其作用，造福于更多患者。

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