中药单体1区：黄藤素调节菌-肠-脑轴改善LPS诱导脓毒症相关性脑病小鼠

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导读

脓毒症相关性脑病（SAE）是脓毒症常见的神经系统并发症，在重症监护室的患者中广泛存在，与较高的发病率和死亡率相关，从而对人类健康构成重大威胁。由于SAE发病机制的复杂性，迄今为止仍然缺乏有效的治疗方案，包括药剂和治疗方式。 黄藤素(巴马汀) 在调节炎症、改善脓毒症方面表现出独特的功效。然而，黄藤素治疗SAE的确切功能及其潜在机制尚未阐明。本研究首先通过行为实验、存活率分析、组织学分析、免疫荧光染色、ELISA分析来评估黄藤素对SAE小鼠的功效，接着采用定量玻璃小鼠炎症芯片观察黄藤素对SAE小鼠炎症风暴的影响，进一步采用实时定量和蛋白质印迹分析来检查Notch1/核因子-κB(NF-κB)通路中相关靶标的表达。最后，我们进行基于脑组织代谢组学的分析，以检测差异表达的代谢物和代谢途径，同时对粪便样本进行微生物16S rRNA分析和非靶向代谢组学分析，以鉴定与SAE相关的特定菌群和代谢物，从而进一步研究黄藤素对SAE小鼠的作用机制。结果表明，黄藤素显著改善LPS诱导的SAE小鼠的神经功能，减少脑组织细胞凋亡，并降低炎症细胞因子水平。同时，我们的研究结果还证明了黄藤素在调节Notch1/NF-κB通路的关键成分、增强紧密连接蛋白的表达、改善肠道通透性、促进有益菌（如毛螺旋菌属NK4A136）的生长、抑制有害菌（如埃希杆菌-志贺菌属）的增殖以及缓解代谢紊乱等方面的潜力。本研究结果证实了黄藤素治疗SAE的疗效，为进一步探索SAE治疗以及黄藤素的进展和研究奠定了坚实的基础。

论文ID

原名：Palmatine ameliorated lipopolysaccharide-induced sepsis-associated encephalopathy mice by regulating the microbiota-gut-brain axis

译名：黄藤素通过调节微生物群-肠-脑轴改善脂多糖诱导的脓毒症相关性脑病小鼠

期刊：Phytomedicine

IF：7.9

发表时间：2023.12

通讯作者：王婷，陈桂荣，陈静

通讯作者单位：台州市中心医院，辽宁中医药大学，温州医科大学附属浙江省台州医院药剂科

实验设计

黄藤素(巴马汀)是一种异喹啉生物碱（图1），可在包括黄连在内的多种植物中找到。该化合物具有抗炎、免疫增强、抗肿瘤和降血糖活性等药理特性。先前的一项研究表明，黄藤素(巴马汀)可以抑制炎症因子的释放，以治疗脓毒症。此外，黄藤素(巴马汀)具有良好的神经保护作用，可抑制乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶和神经氨酸酶-1的活性，用于治疗阿尔茨海默病。黄藤素(巴马汀)治疗SAE的作用和机制尚未研究。因此，在本研究中，我们整合了16S rRNA和代谢组学分析，以阐明黄藤素(巴马汀)在LPS诱导的SAE小鼠中的作用及其机制。同时，我们还确定了黄藤素(巴马汀)治疗SAE是否主要涉及Notch1/NF-κB信号通路，并系统地探讨了其抗炎机制。

实验结果

1.黄藤素可提高SAE小鼠的存活率

1.1 SAE小鼠的神经行为评估

为了评估SAE模型是否成功建立，我们对小鼠的神经反射行为进行了评估。与对照组相比，LPS和黄藤素组（1.25、2.5和5.0mg/kg）的小鼠神经系统评分和神经反射（包括耳廓反射、翻正反射、角膜反射、缩回反射和尾反射）显著下降（p<0.01）。此外，如图2A-F所示，其余组之间没有统计学上的显著差异。

1.2 SAE小鼠自发活动行为

在旷场试验中，与对照组相比，LPS组穿过中央网格的小鼠数量和活动时间均显著减少（p<0.01）。然而，给予2.5mg/kg黄藤素能够逆转这种效应，而5.0mg/kg黄藤素仅增加了穿过中央网格的小鼠数量。如图2G和H所示，我们在1.25mg/kg黄藤素中没有观察到显著效果。

1.3 SAE小鼠的存活率百分比

存活分析被用于评估黄藤素对SAE小鼠的效果。结果显示，对照组小鼠在5天内的存活率为100%，表明它们是正常的。相比之下，LPS组小鼠从第1天到第4天开始死亡，最终存活率为10.27%。与LPS组相比，黄藤素组（1.25、2.5和5.0mg/kg）的生存曲线相对平坦，最终存活率分别为26.46、56.18和33.22%，表明2.5mg/kg黄藤素对SAE小鼠具有显著的治疗效果。同时，我们对1.25、2.5和5.0mg/kg剂量的黄藤素组进行了统计分析。结果表明，与给予1.25或5.0mg/kg黄藤素剂量的组相比，给予2.5mg/kg黄藤素剂量的组在存活率百分比方面表现出显著差异。2.5mg/kg黄藤素的治疗效果显著优于1.25和5.0mg/kg黄藤素（如图2I所示）。

图1.黄藤素的化学结构

图2.黄藤素对SAE小鼠神经功能的影响。耳廓(A)、翻正(B)、角膜(C)、退缩(D)、尾部(E)反射、神经系统评分(F)、中央持续时间(G)、中央次数(H)、存活率百分比(I)。##p<0.01，与对照组相比；**p<0.01，与LPS组相比；△△p<0.01，和1.25mg/kg组相比；&&p<0.01，和5.0mg/kg组相比。

2. 黄藤素对SAE小鼠脑、肺、小肠、肝、心、脾、肾病理的影响

我们通过病理观察评估黄藤素对SAE小鼠组织的影响。根据图3所示的结果，很明显，与对照组相比，LPS组的脑、小肠、肺和心脏的病理形态表现出显著的改变，但肝脏、肾脏和脾脏除外。例如，在SAE小鼠的脑组织中，我们观察到明显水平的神经元变性和核固缩，同时伴有明显的炎症细胞浸润（红色箭头：炎症浸润；绿色箭头：核固缩）。LPS组肠黏膜微绒毛结构明显受损，表现为微绒毛缺失，绒毛萎缩、变形、坏死（黄色箭头：潘氏细胞；红色箭头：绒毛丧失；绿色箭头：绒毛变性和坏死）。LPS组小鼠肺组织显示肺泡间隔增厚、间质水肿明显、炎症细胞浸润，如红色箭头所示。在心脏组织中，LPS的刺激会导致心肌毛细血管出现明显的轻度充血表现，并伴随着心肌细胞间隙内炎症细胞的显著浸润。绿色箭头表示小鼠心脏存在心肌水肿、心肌间质增厚和水肿液积聚。此外，红色箭头表示心肌细胞变性和坏死，以及炎症细胞的局部浸润。值得注意的是，在给予2.5或5.0mg/kg剂量的黄藤素干预后，这些症状得到显著改善。

图3.黄藤素治疗后SAE的脑、肺、小肠、肝、心、脾、肾HE染色(×400)。比例尺=50μm。

3. 黄藤素调节LPS诱导的SAE小鼠炎症细胞因子水平

为了评价黄藤素的抗炎作用，我们研究了黄藤素对SAE小鼠的抑制作用。ELISA分析结果显示，与对照组相比，LPS组血清IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-10的水平显著升高（p<0.01）。然而，给予2.5和5.0mg/kg黄藤素可显著降低血清中IL-1β、IL-6和TNF-α的水平（p<0.01）。此外，在给予1.25、2.5和5.0mg/kg黄藤素时，血清IL-10的水平显著增加（p<0.01）（补充图1）。

4. 黄藤素对SAE小鼠脑组织细胞凋亡的影响

我们采用TUNEL染色评价黄藤素对SAE小鼠脑组织细胞凋亡的影响。与对照组相比，LPS组小鼠的凋亡细胞百分比显著增加（p<0.01），而黄藤素可以逆转这种效应（p<0.01）。此外，统计结果表明，2.5mg/kg剂量的黄藤素的效果明显优于1.25或5.0mg/kg剂量的黄藤素（如图4和补充图2所示）。

根据上述评估，与1.25和5.0mg/kg黄藤素治疗的SAE小鼠相比，2.5mg/kg黄藤素治疗的SAE小鼠的脑存活率和细胞凋亡显示出明显更优的结果。先前的研究表明黄藤素的浓度与特定的毒性和不利影响之间存在潜在的相关性。因此，我们推测给予5.0mg/kg浓度的黄藤素可能会对脓毒症小鼠有害和产生毒性，导致其功效降低和小鼠的死亡率增加。2.5mg/kg的黄藤素剂量已被确定对于治疗SAE是有效的。因此，我们利用该特定剂量来研究后续机制。

图4.黄藤素对抑制脑组织细胞凋亡的影响。**p<0.01，与LPS组相比；△△p<0.01，和1.25mg/kg组相比；&&p<0.01，和5.0mg/kg组相比。

5. 黄藤素逆转SAE小鼠大脑和小肠中紧密连接相关蛋白表达的减少

血脑屏障的低渗透性部分是由各种跨膜蛋白组成的紧密连接复合物，包括claudin-1、occludin和连接黏蛋白分子亚家族。在这项研究中，我们研究了用黄藤素治疗的SAE小鼠大脑中claudin-1和occludin的表达，同时，通过检测SAE小鼠小肠中claudin-1和occludin的表达水平来评估肠道通透性。免疫组织化学染色（图5A和B以及补充图3）、PCR（图5C和D）和蛋白免疫印迹（图5E-G）的结果表明，黄藤素可以显著逆转SAE小鼠小肠和大脑中的紧密连接相关蛋白表达的减少，包括claudin-1和occludin。

图5.黄藤素对SAE小鼠小肠和脑组织中occludin和claudin-1的影响。免疫组织化学（A和B）、PCR分析（C和D）、蛋白质印迹分析（E、F和G）。##p<0.01，与对照组相比；*p<0.05，**p<0.01，与LPS组相比。

6. 黄藤素对SAE小鼠炎症风暴的抑制作用

如图6A和B所示，LPS组中KC、IL-6、MCP-5、MIG、RANTES、Eotaxin、G-CSF、LIX、TARC、MCP-1、IL-10、IL-13、IL-1β、TNF-α、IFN-γ的水平显著升高，而2.5mg/kg黄藤素能显著降低SAE小鼠中KC、IL-6、MCP-5、MIG、RANTES、Eotaxin、G-CSF、LIX、TARC、MCP-1、IL-13、IL-1β、TNF-α和IFN-γ的水平，但IL-10的水平显著升高。此外,与LPS组相比,黄藤素组（2.5mg/kg）中IL-21、IL-15、MIP-1g、IL-2水平下调,而IL-12p70、IL-17、IL-3、GM-CSF、MIP-1α水平上调。TNFRI、Eotaxin-2、IL-7和IL-5水平在对照组、LPS组和黄藤素组中无统计学意义。然后，热图显示了每组中28种细胞因子的数据矩阵，其中颜色概述了数字差异（补充图4）。根据PCA分析，三组有明显的分离趋势（图6C）。这些结果表明，黄藤素可能会抑制SAE小鼠特征性炎症风暴相关细胞因子，使细胞因子水平维持在对机体有利的相对平衡状态，而不是抑制所有炎症细胞因子。此外，我们利用ROC曲线评估黄藤素对SAE潜在细胞因子的诊断和治疗能力，当ROC的AUC>0.7时被认为具有良好的准确性（PMID：34970141）。根据经典的单变量ROC曲线分析，20种细胞因子（对照组与LPS组）的AUC大于0.7（补充图5A-T）。

图6.黄藤素对SAE小鼠炎症风暴的抑制作用。28种细胞因子水平（A和B），PCA分析（C）。##p<0.01，与对照组相比；*p<0.05，**p<0.01，与LPS组相比。

7. 黄藤素对SAE小鼠Notch1/NF-κB信号通路的抑制作用

如图7A和补充图6所示，LPS组Notch1、PARP-1、Caspase-1和NF-κB的蛋白表达量明显高于对照组（p＜0.01）。与模型组相比，2.5mg/kg黄藤素组中这些蛋白的表达呈弱阳性，而且阳性细胞的数量明显减少（p<0.01）。如图7B所示，RT-PCR显示，LPS组Notch1、PARP-1、Caspase-1和NF-κB mRNA表达较对照组上调（p<0.01），而2.5mg/kg黄藤素可逆转这一现象。WB显示，与对照组相比，LPS组Notch1、PARP-1、caspase-1和p-NF-κB蛋白表达上调（p<0.01），而2.5mg/kg黄藤素可逆转这一现象（图7C和补充图7）。

根据分子对接，黄藤素-Notch1和黄藤素-NF-κB复合物的结合能分别为-6.5kcal/mol和-7.7kcal/mol。图7D显示，黄藤素通过与谷氨酸（GLU，长度：3.45Å）、天冬酰胺（ASN，长度：3.76Å）和丝氨酸（SER，长度：3.50Å、3.60Å）形成氢键与Notch1结合。在黄藤素和NF-κB之间还存在2个氢键，分别是与甘氨酸（GLY，长度：3.28Å）和组氨酸（HIS，长度：3.15Å）（图7E）。

图7.黄藤素对SAE小鼠小肠和脑组织中Notch1、PARP-1、Caspase-1和p-NF-κB的影响。免疫组化（A）、PCR分析（B）、蛋白印迹分析（C）、对接分析（D和E）。##p<0.01，与对照组相比；*p<0.05，**p<0.01，与LPS组相比。

8. 代谢组学分析

8.1 脑代谢组学

根据OPLS-DA模型，VIP>1.2、P值<0.05的变量被认为是区分两组的潜在差异代谢物。代谢组学分析中的OPLS-DA、排列评分图和火山图如图8A-D所示。与对照组相比，模型组共鉴定出85种代谢物，其中55种上调，30种下调。同时我们发现黄藤素对这些代谢物表现出逆转作用（补充材料表2）。我们对前60种差异代谢物的热图分析表明，所有24个样本被聚类为三组（如补充材料图8所示）；对照组和黄藤素组的样本被聚类为一类，而模型组的样本被聚类为另一类。此外，我们在对照组、模型组和黄藤素组中进行PLS-DA（图8E）。结果显示，黄藤素组与模型组差异明显，而与对照组接近，说明黄藤素可以改善对照组与模型组代谢产物的差异，具有治疗作用。富集分析结果表明，这些代谢物主要涉及磷酸戊糖途径、牛磺酸和亚牛磺酸代谢、甘油磷脂代谢、嘌呤代谢、色氨酸代谢等。(图8F)。

8.2 粪便代谢组学

为了评估黄藤素对肠道代谢组环境的影响，我们对肠道内容物进行了非靶向代谢组学分析，同样，还进行了代谢组学分析中的OPLS-DA、排列评分图和火山图（补充图9A-D）。我们在对照组、模型组和黄藤素组共鉴定出215种差异生物标志物（49种来自负离子模式，166种来自正离子模式）（如补充材料表3所示）。此外，在补充图10中，我们只选择了差异最显著的前60种代谢物进行热图分析，并且在对照组、模型组和黄藤素组中进行了PLS-DA（补充图9E）。与脑代谢组学结果一致，黄藤素组的样本明显远离模型组，而接近对照组。黄藤素通过改善对照组和模型组之间代谢物的差异，对SAE小鼠发挥治疗作用。这些代谢物主要涉及精氨酸生物合成、组氨酸、半乳糖、亚油酸、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢（补充图9F）。

图8.脑组织代谢组学数据揭示了SAE的潜在目标。OPLS-DA分析（A和C）、排列检验（B和D）、PLS-DA分析（E）、通路分析总结（F）。

9. 黄藤素逆转SAE小鼠粪便肠道微生物群失调

为了进一步研究黄藤素对SAE小鼠的治疗效果，我们检查了其对肠道微生物群的影响，并确定了参与黄藤素抗炎过程的特定微生物群。OTU作为肠道微生物群分析的基本结构单元，本研究中OTU聚类以97%的共识阈值进行。粪便样本经DNA提取和高通量测序后共获得对照组1280个OTU、模型组1223个OTU、黄藤素组1250个OTU。三组共有1145个OTU，我们在对照组、模型组和黄藤素组分别观察到27个、9个、14个独特的OTU（图9A）。这些结果表明黄藤素可以影响肠道微生物SAE小鼠的OTU。常见的细菌α多样性指数，包括Shannon、Simpson和Chao，被用来评估肠道微生物群的多样性和丰度。如补充图11所示，对照组的Shannon、Simpson和Chao指数高于模型组，这些指数在黄藤素组中出现逆转，但是这种差异并不显著（p>0.05）。此外，我们使用基于主坐标分析（PCoA）的非加权UniFrac距离法计算了整体微生物组成的β多样性。如补充图12所示，PCo1的解释率为17.36%，PCo2为23.77%。三组显示出不同的聚类模式，而对照组和模型组则明显分开。这些结果表明，SAE小鼠的肠道菌群发生了显著变化，其中黄藤素组表现出与正常组相似的趋势。

图9B显示了各组肠道菌群组成的优势门，肠道菌群主要由放线菌门、拟杆菌门、蓝细菌门、脱铁杆菌门、脱硫菌门、厚壁菌门、巴氏菌门和变形菌门组成，其中拟杆菌门和厚壁菌门最为普遍。与对照组相比，SAE组中变形菌门和脱铁杆菌门的含量相对较高，而黄藤素组中的变形菌门和脱铁杆菌门含量较低（补充图13）。在属水平上，我们进行聚类热图分析，以观察该分类等级内样本和群落组成的相似性。如补充图14所示，对照组与黄藤素组聚集在一起，而模型组也聚集在一起，这表明使用黄藤素治疗后，小鼠肠道菌群在属一级趋于与正常组相似。此外，我们进行了LEfSe分析并绘制了分支图（补充图15），这使我们能够确定LPS组特异性细菌。如补充图16B-H所示，与对照组相比，模型组的变形菌属、埃希杆菌-志贺菌属、脱铁杆菌属、ASF356、颤螺菌属的丰度显著增加，而毛螺旋菌属NK4A136的丰度显著下降，在使用黄藤素治疗后，这些细菌的数量得到恢复（p<0.05）。因此，在属水平上，黄藤素组的肠道菌群和对照组更为相似，表明黄藤素对SAE小鼠肠道菌群失调具有潜在的调节作用。为了研究黄藤素干预SAE小鼠肠道菌群功能的变化，我们利用PICRUSt软件来预测肠道微生物群的功能。此外，我们通过比较对照组和模型组之间以及模型组和黄藤素治疗组之间的变化，从而确定差异代谢途径。与对照组相比，模型组在前20条差异代谢途径中表现出显著改变（如补充图16A所示），包括青霉素、头孢菌素和铁载体基非核糖体肽的生物合成增加、牛磺酸、亚牛磺酸、鞘脂、生物素和谷胱甘肽代谢增加、己内酰胺和氨基苯甲酸酯的降解增加，而托烷、哌啶和吡啶生物碱的生物合成减少（p<0.05）。使用黄藤素后，所有这些途径都发生了逆转。综上所述，黄藤素有可能在门和属的水平上改善肠道菌群失调以及功能性改变，从而对SAE小鼠产生治疗效果。

图9.黄藤素逆转SAE小鼠粪便肠道微生物群失调。(A)对照组、模型组和黄藤素组OTU的维恩图。(B)肠道微生物群组成中的优势门。

10. 肠道菌群、代谢组特征和SAE相关参数之间的相关性和因果分析

为了评估黄藤素对SAE的综合治疗作用，我们采用斯皮尔曼相关分析法进一步探讨了46种表型、35种脑代谢物、32种粪便代谢物和7种差异属之间的关联。我们共观察到4784项相关性，符合p<0.05和r>0.5或r<-0.5的标准。这些相关性涵盖了各种关系，包括495个表型之间的相关性、179个表型与属之间的相关性、760个表型与脑代谢物之间的相关性、871个表型与粪便代谢物之间的相关性、14个属之间的相关性、178个属与脑代谢物之间的相关性，186个属与粪便代谢物之间的相关性，522个脑代谢物之间的相关性，1083个脑代谢物与粪便代谢物之间的相关性，496个属与粪便代谢物之间的相关性。

如补充图17A所示，6种脑代谢物的水平与毛螺旋菌属NK4A136呈正相关，而与埃希杆菌-志贺菌属、颤螺菌属、ASF356、变形菌属和脱铁杆菌属呈负相关。如补充图17B所示，25种粪便代谢物的浓度与毛螺旋菌属NK4A136呈正相关，但与埃希杆菌-志贺菌属、颤螺菌属、ASF356、变形菌属、脱铁杆菌属呈负相关。这些结果表明，黄藤素可能通过改变SAE小鼠肠道微生物的组成和调节某些代谢物来发挥神经保护作用。

SAE是指在没有中枢神经系统感染的情况下，由全身炎症引起的弥漫性脑功能障碍，临床症状从轻度谵妄到重度昏迷甚至死亡不等，随后会出现长期认知和记忆衰退以及其他神经功能损害。本研究提出的新发现表明，黄藤素具有提高SAE小鼠存活率、减轻组织损伤和诱导炎症的能力，并显示出治疗效果。

研究表明，神经炎症反应失调在SAE的发生和发展中起着重要作用。在SAE的过程中，脑实质细胞通过各种途径释放出多种炎症介质，导致内皮细胞损伤和神经元凋亡，也导致了血脑屏障的破坏，促使大量神经毒性物质进入大脑，最终引起与中枢神经系统功能障碍有关的症状。全身性炎症导致的血脑屏障破坏被认为是SAE的初始和关键过程。本研究发现，黄藤素能抑制炎症风暴，诱导细胞凋亡，并改善SAE小鼠血脑屏障的通透性。Notch1在NF-κB介导的炎症反应中起着至关重要的作用，它能触发游离NF-κB转位到细胞核，从而激活NF-κB通路并促进促炎细胞因子基因的表达。NF-κB也是SAE期间发生炎症反应和神经元凋亡的关键因素。因此，Notch1/NF-κB通路在介导SAE中的炎症反应和神经元凋亡中起着至关重要的作用。在我们的研究中，我们发现黄藤素对涉及Notch/NF-κB通路靶点的表达有抑制作用，从而表现出对SAE小鼠的神经保护作用。因此，我们推测黄藤素可抑制炎症和细胞凋亡，并可能通过Notch1/NF-κB通路发挥治疗作用。

越来越多的证据表明，SAE的发生和发展与多种内源性代谢物生物标志物的紊乱有关。本研究利用脑代谢组学和粪便代谢组学研究黄藤素治疗SAE的机制。研究发现黄藤素对SAE的治疗作用涉及的主要途径是色氨酸代谢、甘油磷脂代谢和糖酵解/糖异生。色氨酸代谢紊乱与SAE的发病机制有关。我们在研究中发现，SAE小鼠体内犬尿氨酸和色氨酸水平上调，而5-羟色氨酸水平下调。此外，甘油磷脂在促进蛋白质信号跨细胞传递方面起着至关重要的作用。研究表明，甘油磷脂可通过TLR4调节对细菌LPS的免疫反应。先前的研究表明，在受到LPS刺激后，血清中的甘油磷脂会减少。在我们的研究中，脑样本也出现了类似的趋势，代谢物中含有二甲基乙醇胺、PC(P-18:1(9Z)/16:0)、PC(P-18:1(9Z)/16:0)。因此，黄藤素具有提高代谢物水平并调节相关途径的潜力，包括色氨酸代谢、甘油磷脂代谢和糖酵解/糖异生，从而有效治疗SAE。

此外，大量证据表明，肠道微生物群在SAE的发病机制中起着关键作用。在我们的研究中，β-多样性结果表明SAE小鼠的肠道菌群发生了显著变化，黄藤素显示出与正常组相似的趋势。先前的研究表明，在脓毒症发病过程中，肠道通常被单一的细菌属所占据，包括几种致病性和抗生素耐药菌，其中大部分是变形杆菌。同样，我们的数据还显示，在SAE组中有相对较多的变形杆菌门和脱铁杆菌门，而在黄藤素组中则较少。此外，包括变形菌属、埃希杆菌-志贺菌属、脱铁杆菌属、ASF356、颤螺菌属和毛螺旋菌属NK4A136在内的几种菌属被鉴定并选定为黄藤素治疗SAE的特征菌属。其中，颤螺菌属与认知能力呈负相关，与抑郁、代谢疾病和炎症有关。作为病原体的脱铁杆菌属与炎症、LPS和不同行为领域的变化呈正相关。研究表明，埃希杆菌-志贺菌属在CLP（cecal ligation and puncture，盲肠结扎穿孔）诱导的SAE小鼠中富集。同时，毛螺旋菌属家族具有促进健康的功能。毛螺旋菌属NK4A136已被证明在溃疡性结肠炎、糖尿病、免疫反应和营养代谢中发挥重要功能。在我们的研究中，变形菌属、埃希杆菌-志贺菌属、脱铁杆菌属、ASF356、颤螺菌属在SAE小鼠中明显上调，而毛螺旋菌属NK4A136则下调。同时，经过黄藤素治疗后，这些微生物群得到了显著改善。此外，我们还观察到，黄藤素能增强claudin-1和occludin的表达，从而改善肠道的通透性。因此，黄藤素可增强紧密连接蛋白的表达，改善肠道通透性，促进有益菌（如毛螺旋菌属NK4A136）的增殖，抑制有害菌（如埃希杆菌-志贺菌属），维持肠道稳态，最终达到治疗SAE的效果。

总之，我们证明了黄藤素在缓解SAE方面的药理作用和分子机制。黄藤素对SAE小鼠的大脑、粪便代谢和肠道微生物群紊乱表现出积极的调节作用。此外，它还能显著增强神经功能，修复肠道屏障并减少神经炎症。黄藤素对Notch1/NF-κB通路相关靶点的表达具有抑制作用，因此对SAE有神经保护作用。此外，相关性分析揭示了特定肠道菌群与受干扰的代谢物之间存在一定的相关性，反映了微生物组内源代谢物的影响。该研究结果为了解肠道微生物在SAE发病机制中的作用提供了新的见解，有助于了解黄藤素的神经保护活性，也为治疗SAE奠定了基础。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711323006657?via%3Dihub

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