隔空实现体内生物打印？科学家研发磁力辅助生物制造技术，能远程操控3D组织成型

‍近日，英国利物浦大学助理教授和合作者开发出一种“磁力辅助生物制造技术”，能利用磁场来触发二维支架发生形变，并能提供远程的临时支撑。

本次技术能摆脱对于生物墨水固有性能的依赖，只需通过外部磁场远程操控的方式，就能造出采取传统打印技术难以制备的复杂 3D 结构。

对于制备悬空型、或薄壁型 3D 软性生物支架来说，本次技术可以确保这类支架进行高效且可控的成型。

研究中，他们将本次技术成功用于仿生 3D 血管结构的构建。并基于此造出一种薄壁型 3D 支架，进而造出一款可以步行运动的生物软体机器人。

同时，本次技术还能和传统 3D 打印技术、以及基于模具法的成型技术结合使用。在降低 3D 制造成本的同时，还能提高可操作性和可控性，有望推动组织工程、软体机器人、3D 生物打印和 4D 生物打印等领域的发展。

（来源：Science Advances）

预计将在以下三个方面发挥作用：

其一，能用于制备 3D 血管化组织/器官

目前，基于生物相容性较好的基质材料，“磁力辅助生物制造技术”能用于制造可流通的 3D 血管通道，比如胶原蛋白、纤维蛋白等。

由于内皮细胞能够贴附于通道之内，从而能进一步用于构建仿生血管。此外，在基质材料中也可以包埋基质细胞，进而构建血管化仿生组织。

同时，功能性仿生 3D 血管支架可被集成于器官芯片、类器官芯片之中，解决体外器官培养的营养运输、功能建模等难题，从而在药物筛选、类器官建模、再生修复等领域发挥一定作用。

其二，能用于隔空体内生物打印。

由于“磁力辅助生物制造技术”采用外场操控的方式，所以无需接触打印材料，就能对材料结构进行操控，从而有望用于隔空体内生物打印。

此外，本次技术还可用于制备具有复杂曲面的超薄 3D 生物支架，进而用于制备心肌贴片。

未来，可以向心肌缺损患者注射生物墨水，通过操控外部的大型磁场设备，以隔空方式实现 3D 心肌贴片的在体制备，进而起到组织修复的作用。

其三，可用于三维聚合物的成型制造。

“磁力辅助打印技术”不仅能用于软质水凝胶的三维结构成型，也能用于低模量聚合物等其他材料的三维结构成型。

由于低模量聚合物具备良好的可塑性，因此通过调控磁场与重力场的强度分布，能让低模量聚合物实现从二维到三维的形变。

而外部磁场则能提供远程支撑，这时再借助“塑性成型”这一加工步骤，即可实现三维结构的定型。

（来源：Science Advances）

据介绍，3D 生物制造，旨在通过对细胞和生物材料的空间操控，制造具有特定结构和功能的生物组织，目前在组织工程、器官芯片、生物软体机器人等领域都有广阔的应用前景。

生物 3D 打印，是当前 3D 生物制造领域最为备受瞩目的研究方向之一。

在生物 3D 打印中，通常需要打印适用于细胞培养的柔软水凝胶材料。由于自身力学性质较为脆弱，这些材料很容易在重力作用下之坍塌。

因此，目前很难基于这些材料来打印悬空型、细长型、或薄壁型 3D 软质生物支架。

在 3D 打印过程之中，为了避免重力作用可能导致的结构坍塌，常常需要支撑悬空部分。然而，随着悬空部分的增多，所需支撑材料的总量、以及打印时间也随之增加，导致了打印效率的降低。

而对于生物 3D 打印而言，提升打印效率尤为关键。因为在打印过程中，细胞并没有处于适宜的生长环境和培养环境。

为此，提升打印速度、以及缩短打印时间，便是本次研究破局的重中之重。课题组认为：如果能像魔法师一样，使用一种远程力量来操控材料，就不用花时间去准备支撑材料。

考虑到磁力是一种高效的远程操控力，于是他们开始利用磁力。对于制备非悬空的扁平结构来说，很容易通过挤出式 3D 打印法或模具法进行快速制备，而且根本无需支撑材料。

于是，他们利用磁力的远程控制能力，让扁平化水凝胶支架实现从平面到三维的转变，从而高效实现 3D 结构的制造。

随后，他们在磁力的帮助之下，为支架变形提供“上升力”。这时，重力则能作为与磁力反方向的“下坠力”，让支架材料实现从平面到三维结构的转变。

具体来说，他们在水凝胶支架表面，定点添加了磁性油墨和重力油墨，从而能在磁场作用之下，让磁性油墨区域受到向上的力，进而能够克服重力。

同时，重力油墨区域会受到重力作用的影响，这两种力如同“无形的手”操控着结构的空间位置。

随后，他们开始探索影响变形过程的各种因素，比如温度、磁性油墨的空间位置、重力油墨的量、平面前体结构设计、以及磁场的施加方式。

课题组发现这些因素都会对最终的 3D 结构形成起到关键作用，并证实通过调控这些参数，可以针对形变之后的结构进行调节。

同时，磁性油墨还可以作为动态锚定点，帮助实现针对 3D 转变的动态操控。也就是说可以在转变过程中，针对结构进行微调，从而满足特定需求。之后，他们将上述方法用于 3D 生物制造之中。

血管结构、尤其是仿生分支状血管结构的构建，是生物 3D 打印中重要的研究方向。由于血管结构是高度悬空的，很难直接进行 3D 打印，因此通常需要特殊仪器或特殊材料的辅助。

基于研究前期的探索，课题组转而尝试磁力辅助的方式。他们先是在平面打印血管分支结构作为平面前体。

随后，进一步地添加磁性油墨和重力油墨，然后在磁力驱动、重力及浮力辅助之下促使平面血管结构转变为 3D 血管状结构。

（来源：Science Advances）

此外，他们也在 GelMA、collagen、fibrin 等常见的基质胶之中都实现了这种 3D 转变。

用于构建 3D 血管结构的材料为明胶，可在细胞培养的温度下降解。因此，研究人员将基质胶交联，使得所制备的 3D 血管状分支结构固定在基质胶中之后，再将材料从室温提升到至细胞培养的温度（37 摄氏度），从而实现明胶的降解。当明胶在基质胶之中完成降解，便意味着 3D 分支状血管结构已经完成制备。

通过材料与细胞的混合，他们在血管结构中实现了原位内皮化，且验证了组织细胞可以被包埋在基质胶之中，以构建血管化工程组织。

另外，他们还使用本次技术探索了生物混合制动器的制备。目前，结合心肌细胞构建的生物混合致动器，已能成功复制鱼类或水母的游泳动作，具备模仿心脏功能的潜力。

然而，这些生物混合制动器并不能模拟生物体心肌组织的曲率，因此很难去模拟心肌组织的仿生泵血功能。

最近，学界尝试通过 4D 打印的方式，构建具有生理曲率的 3D 打印心脏贴片。然而，由于所打印的水凝胶支架的机械阻力较高，导致所制备的心脏贴片未能实现宏观收缩。

基于此，该团队尝试通过本次策略来构建 3D 薄壁生物支架，弥补已有生物混合致动器实的不足。

期间，他们采用薄壁花瓣结构的水凝胶支架材料，结合心肌细胞进行制备。

通过磁力辅助的方式，课题组将二维花瓣状水凝胶支架转变为 3D 结构，然后将材料进行交联和固化，以稳定其 3D 结构。

当薄壁花瓣结构发生 3D 形变之后，就能在维持曲率的前提之下立于水中。随后，他们将心肌细胞接种到支架表面，借助心肌细胞的力量驱动其进行运动。

实验结果显示，在心肌细胞的驱动之下，支架材料不但能产生显著的宏观收缩，并在这种收缩驱动之下产生了类似于行走运动的模式，也就是说研究人员造出了一种生物软体机器人。

这说明通过磁力辅助制造方法，能够构建那些采取传统方法难以制备的 3D 薄壁结构的水凝胶支架，从而拓展生物制造的可行性。

预计这种具有心肌细胞驱动的、可步行运动的生物软体机器人，能为开发可植入型工程组织、以及开发生物系统交互型软机器人带来新的可能性。

日前，相关论文以《三维独立式软生物传感器的磁驱动形成》（）为题发在 Science Advances。

图 | 相关论文（来源：Science Advances）

英国利物浦大学助理教授、以及牛津大学博士生曹远雄是共同一作，英国南安普顿大学助理教授为论文的第三作者，牛津大学莫利·斯蒂文斯（）教授担任通讯作者。

在论文发表之后，全球最大物理学会会员杂志之一 Physical World 也报道了本次成果。

图 | 从左到右、曹远雄（来源：课题组）

不过，由磁铁生成的磁场的可控性不够好，功能也不够多，并且覆盖范围有限。未来，他们拟采用电磁铁来提供可控性更好、功能更多、范围更广的磁场，以便制备尺度更大、复杂度更高的 3D 结构。

此外，本次方法依赖于使用明胶网络来帮助塑造水凝胶前体，这限制了其在水性环境中的应用。

为进一步扩展适用于这种策略的材料范围，该团队还打算设计能与油基聚合物兼容的替代性牺牲材料。

参考资料：

1.Xie, R., Cao, Y., Sun, R., Wang, R., Morgan, A., Kim, J., ... & Stevens, M. M. (2024). Magnetically driven formation of 3D freestanding soft bioscaffolds.Science Advances, 10(5), eadl1549.

运营/排版：何晨龙

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