沙利文专访丨海昶生物——创新核酸药物研发，AKT-1靶点药物临床试验加快推进

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沙利文企业家专访

浙江海昶生物医药技术有限公司（以下简称“海昶生物”、“海昶”）是一家专注于核酸创新药及高端复杂注射液开发的国家高新技术企业。公司坚持创新驱动发展，搭建了具有自主知识产权的QTsome™技术平台，推进小核酸药物、mRNA疫苗等创新药物及高端复杂注射剂研发。基于QTsome™技术，海昶生物通过在核酸活性分子外包裹脂质纳米颗粒（LNP），提高药物的稳定性及组织靶向性，优势显著。

海昶生物已建立起多条核酸创新药在研管线，其中针对AKT-1靶点的管线包括核心产品HC0301，适应症为原发性肝癌，以及瞄准原发性肾癌的HC0201。目前，两条管线均顺利进入临床II期试验阶段。海昶生物为何青睐于AKT-1靶点进行核酸创新药研发？QTsome™递送系统具有怎么样的优势？HC0301针对原发性肝癌适应症的临床开发进展如何？带着这些问题，弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，以下简称“沙利文”）生命科学事业部邀请到海昶生物首席科学家李剑光教授、首席医学官门宇欣博士、临床开发总监王超博士进行专访。

专访嘉宾PROFILE

李剑光 教授

浙江海昶生物医药技术有限公司 首席科学家

1994年获得美国普渡大学博士学位，1997年起担任俄亥俄州立大学药学院教授，此后被任命为Kimberly讲席教授。李教授为脂质体/纳米粒给药系统、靶向给药系统、非病毒基因传递系统、小核酸传递系统专家。在国际学术期刊上发表了~300篇研究论文和综述，项目经费（PI/Co-PI)~5千万美元，申请专利20项。现任浙江海昶生物医药技术有限公司的首席科学家。

专访嘉宾PROFILE

门宇欣 博士

浙江海昶生物医药技术有限公司 首席医学官

2003年加入美国食品药物管理局（FDA），历任药审中心（CDER）临床药理高级、特级审批官和药物审批小组负责人职位，主要负责肿瘤和神经药物IND/NDA/BLA审批。在近18年的药物监管生涯中，亲自负责审批了2,000多个新药试验申请和新药上市申请。门博士曾于FDA获得五十余奖项，包括杰出服务奖，杰出导师奖，卓越领导奖和杰出监管科学奖等。

门博士是中国医药创新促进会国际创新药物监管专业委员会委员，担任ICH E21专家，美国华人生物医药科技协会副会长兼董事会成员。同时担任联邦亚太裔美国人委员会(FAPAC)会员和社区拓展部门的助理主席，积极参与和推动各项亚太裔活动。

门博士毕业于天津医科大学，赴美后于弗吉尼亚州立大学药学院获得制药学博士学位。现任海昶生物医药技术有限公司首席医学官，负责公司医学策略和全球临床开发战略执行，并担任美国子公司白橡树集团公司首席执行官，负责日常运营。

专访嘉宾PROFILE

王超 博士

浙江海昶生物医药技术有限公司 临床开发总监

内布拉斯加大学医学中心博士，哈佛医学院临床试验博士后培训。曾任职于美国天际线临床研究公司担任高级临床科学家负责上市前医学开发工作。后任职于美国子公司白橡树集团公司担任临床开发总监，负责核酸药物临床研发。王博士是美国临床肿瘤医学会（ASCO)，美国肝病学会（AASLD)，美国高级临床协会（APSHO)会员。

01

瞄准AKT-1靶点，

差异化推进肝癌创新核酸药物研发

@沙利文生命科学事业部贺焜

海昶生物聚焦在小核酸药物及mRNA疫苗这一细分领域进行创新药物研发。公司在研管线中，有两条核酸创新药物管线均选择AKT-1靶点。请问公司为何青睐AKT-1作为开发靶点？

@门宇欣博士

AKT包括AKT-1、AKT-2和ATK-3三类，选择AKT-1作为靶点进行癌症创新核酸药物研发的主要原因有两点：

1、AKT-1具有调节细胞生存、增殖、代谢等功能，在多种癌症中存在过表达情况，特别是乳腺癌、肺癌、肾癌、肝癌等，AKT-1均具有调节肿瘤细胞增殖等关键作用。

2、AKT作为多个信号通路的中间交叉点，调节AKT-1可影响多类癌症相关的信号通路，可以更有效地发挥肿瘤治疗作用。同时，有选择性的靶点可以降低其作用于其他亚型靶点带来的副作用。

目前，AKT-1单药临床研究近尾声，探索ATK-1联合用药方案也已经开展。虽然AKT-1作为重点研发靶点已经多年，但直到2023年11月，AstraZeneca的Capivasertib才获FDA批准用于治疗乳腺癌，证明了AKT与其它药物联用在某些癌症类型中具有重要的治疗潜力。

海昶生物的AKT-1候选药物HC0301已基本完成I期临床，II期临床试验申报也获得了FDA默许。公司已向NMPA递交了AKT-1药物临床试验申请，CDE对于临床试验方案的整体设计和临床前相关数据表示认可。因此，我们有信心推进这个管线的临床试验开展。

@王超博士

当前，许多赛道都面临激烈竞争，海昶生物需要利用自身优势走一条差异化研发道路。针对AKT存在的成药难问题，海昶自主开发的QTsome™递送系统和核酸平台提供了有效的解决方案。

选择AKT-1作为靶点是因为抑制AKT-2相对会导致代谢类不良反应，AKT-3在抑癌方面是一个比较矛盾的靶点。利用核酸药物对AKT-1靶点进行抑制相对传统平台更精准。同时，AKT、TP53等这些泛靶点的潜力很大，但要开发出first-in-class的药物仍需克服诸多技术和整合挑战。基于以上考虑，海昶选择AKT-1作为靶点进行创新药研发。除AKT外，海昶也在Toll样受体等其它靶点也进行了布局。

@沙利文生命科学事业部贺焜

由于AKT涉及大量信号通路，对肿瘤细胞具有调节细胞代谢及生长等作用。研发兼具低毒性和高疗效的药物挑战巨大，同时核酸药物研发也存在易降解问题。海昶生物作为核酸创新药研发领军企业，是如何破解这些难题的？

@门宇欣博士

小核酸类药物易受非特异性酶的影响而发生代谢，这是小核酸成药的一大挑战。海昶QTsome™专利技术，将小核酸药物作包裹进LNP中，可精准递送到肝脏，有效解决了小核酸类药物安全期短、易降解的成药难题。HC0201在研产品的治疗方案为连续两周静脉注射，会给患者生活带来不便，依从性可能不理想。因此，海昶对HC0201进行优化，通过在HC0201基础上外包LNP研发出升级产品HC0301。虽然两者活性药物成分（API）相同，但外包LNP的HC0301在药物动力学、组织分布等方面表现更佳，可实现1次/周给药方式，显著提高患者依从性。

@李剑光教授

HC0201的反应核酸经硫代磷酸修饰，具有一定抵抗核酸酶的能力，但在经过肾脏时会被清除，导致血液药物浓度下降较快，维持目标血药浓度需连续静脉滴注。HC0301的反应核酸包裹在LNP中，避免被快速代谢清除，稳定性显著提高，在肿瘤细胞内体逃逸方面也有较大改善，增加了肿瘤组织靶向递送效率。

@沙利文生命科学事业部贺焜

海昶生物针对AKT-1靶点的在研管线HC0201和HC0301均已进入临床试验阶段。请问它们在各自疾病治疗领域的应用优势，可解决哪些临床痛点？

@王超博士

目前，HC0301是海昶的主要产品。2024年，HC0301计划布局四个治疗领域，晚期肝癌和肾癌是产品的首发疾病领域。其中，HC0301针对晚期肝癌的临床试验申报已获FDA临床II期试验默许，并获得孤儿药资格认证。HC0301在肾癌疾病领域主要针对透明细胞肾癌二线和非透明细胞肾癌一线治疗，此外海昶在非小细胞肺癌也有布局。

对于肝癌，目前一线治疗以免疫疗法为核心，如阿替利珠单抗（PD-L1）与贝伐珠单抗（VEGF拮抗剂）联用。现有一线治疗药物已在晚期肝癌患者中取得重大突破，患者总生存期得到延长、生存质量显著提高。然而，仍存在众多一线治疗失败或治疗不耐受的肝癌患者，后续临床治疗需求未被满足，治疗药物选择无足够临床证据指导。因此，海昶瞄准肝癌二线治疗，专注于开发基于小核酸的差异化治疗产品。我们HC0301的II期、III期临床试验将聚焦一线免疫治疗组合不耐受或治疗失败患者，希望通过不同的药物作用机制，为这类肝癌患者带来更长的生存期和生活质量。

@门宇欣博士

HC0201联用其它药物在肝、肾、胰腺等肿瘤的治疗中表现出一定的效果，为后续适应症的拓展提供重要支持性数据。由于HC0301外面包裹了基于QTsome™技术平台的LNP，优势更加显著。HC0301的II期临床试验已获得FDA默许，近期海昶将启动该产品的II期临床研究。对于二线治疗的晚期肝癌患者，他们急需一款可联合其它药物的新药，克服耐药性问题来满足其临床需求，这促使我们选择在这个时间点推进AKT-1抑制剂HC0301联合酪氨酸酶抑制剂（TKI）的研究，期望填补肝癌二线治疗的空白。

@沙利文生命科学事业部贺焜

近期，全球首款AKT抑制剂Capivasertib已获美国FDA批准用于HR（+）晚期乳腺癌患者。相较于小分子药物，海昶生物针对AKT-1靶点研发的反义核酸药物具有哪些特点及优势？

@王超博士

近年来，在晚期不可切除肝癌领域以immune-oncology therapy为核心的一线治疗格局刚刚建立，肝癌患者总生存周期已经达到了30个月甚至以上。相较于过去仅依赖索拉非尼、仑伐替尼等小分子药物治疗，免疫治疗所带来的显著进展不言而喻。然而，在免疫或者免疫组合药物失败之后的序贯疗方面，指南尚未明确，临床治疗方案还有待进一步优化。海昶的HC0301联合小分子TKI有望成为肝癌二线治疗的首选药物方案。

@门宇欣博士

2023年，我们整理了HC0301的临床前联合用药研究数据，并撰写成两份摘要，均被美国癌症研究协会（AACR）年会收录。我们在该会议上就HC0301联用其它药物的治疗效果及血管抑制情况等发表演讲。2023年底，海昶向AACR递交了一份新的摘要并被接收，2024年4月将会在大会中发表演讲。HC0301这些临床前药物联用的研究结果为临床试验方案的制定提供了重要支持，有望在临床试验中获得验证。

02

创新搭建自有递送系统，

破解核酸成药性难题

@沙利文生命科学事业部贺焜

递送系统对于多种类型的核酸药物意义重大，理想递送载体应具备精准靶向、高效递送、规模化生产、储存稳定等特点。海昶生物建立了具有自主知识产权的QTsome™技术平台，可否请您为我们详细介绍一下该技术平台？相较于其它递送系统，该平台具有哪些技术特点及优势？

@李剑光教授

递送反义寡核苷酸（ASO）或小干扰核酸（siRNA）药物有两种技术平台，一种是GalNAc化学交联技术，另一种是脂质纳米颗粒技术。GalNAc技术依赖于非唾液酸糖蛋白（ASGPR）受体的表达，而肝癌细胞的ASGPR表达较低，因此该技术只对肝实质细胞，甚至正常的肝实质细胞递送效果较好。

海昶的QTsome™属于脂质纳米颗粒平台。传统的脂质纳米颗粒技术通常需要使用可离子化脂质，其对表面电荷的调节作用非常有限，故稳定性不够理想。海昶的QTsome™有五个组分，其中第五个组分是在可离子化脂质基础上加入永久性带电的四价、三价脂质成分，通过优化这些组分比例，来提高脂质纳米颗粒的稳定性。此外，这些组分具有肿瘤内皮选择性，可以靶向肿瘤细胞。QTsome™技术具有应用多样性，既可以递送寡核苷酸类药物，也适用于mRNA类药物，实现对不同有效分子的优化。

@沙利文生命科学事业部贺焜

李教授，请问您为何会对研发核酸创新药物感兴趣？又是什么促成您投入精力来开发QTsome™递送平台？

@李剑光教授

QTsome™技术平台是为核酸药物量身定制的。不论是寡核苷酸、mRNA还是质粒，都带有多元负电荷，与带电的脂质之间产生静电复合作用。虽然这种现象早已被观察到，但如何形成稳定的静电复合体，并确保其中的核酸能够有效释放，是一个挑战性难题，这对核酸药物的产业化也非常重要。我对此十分感兴趣，专注于做核酸成药性研究，并成功开发了QTsome™技术平台。海昶生物投入大量资源对这项技术进行了临床转化，并实现产业化。

@沙利文生命科学事业部贺焜

除QTsome™外，海昶生物还拥有PEGsome和DEPOsome两大平台，请问这两个技术平台具有哪些优点？

@李剑光教授

海昶生物除了专注于核酸药物外，还布局了高端复杂注射剂领域。HC007注射用紫杉醇（白蛋白结合型）获国内药品上市许可，GMP生产车间也顺利通过了欧盟批准前现场核查。此外，我们还在开发肠循环脂质体及多囊脂质体的产品。PEGsome指伊立替康脂质体，其表面被PEG修饰后不会被网状内皮系统快速清除，目前正在进行临床研究。基于DEPOsome技术的产品Exparel是一款布比卡因多囊脂质体，该产品现已完成工艺开发和GMP生产，今年将进入临床研究。

03

研发实力雄厚，

HC0301临床试验顺利推进

@沙利文生命科学事业部贺焜

研发团队是创新药研发企业的支柱。为提升自身研发创新能力，海昶生物在人才队伍建设上进行了哪些布局？

@门宇欣博士

创新药的研发需要拥有实力强劲的团队背景，这对于新药研发及前瞻性把控市场都是非常重要的。

海昶生物高度重视自身的创新能力建设。海昶生物的创始人兼董事长是赵孝斌博士，曾就职于FDA、Abbott、上海医药工业研究院、James Cancer Hospital等机构，已在药物制剂和药事法规领域积累了20多年的科研生涯。其研究领域包括靶向给药系统、siRNA治疗、脂质体、纳米制剂等领域。2010年受聘为美国食品药品监督管理局（FDA）药审中心（CDER）资深审评员，主管复杂制剂审批，重点审查多肽、脂质体等药物的CMC一致性评价及其cGMP质量系统，并参与了FDA的纳米药物法规指南协调工作组，制订了多项脂质体相关药物的申报指南。2022年11月起担任ICH Q1/Q5C专家工作组组长。赵孝斌博士拥有FDA Level III（最高级别）药物现场核查员资格证书。

2021年，海昶引入高级副总裁兼核酸创新研究院院长杨永胜博士。杨博士曾在美国FDA工作16年，任资深药理学家，负责新药和仿制药的生物药剂学和药品质量的研究和评价，对仿制药包括复杂制剂如脂质体、微球和局部作用药物的生物等效性研究结果进行审评，并参与多个高端复杂制剂的生物等效性研究工业指南的制订。目前，杨博士领导下的核酸创新研究院共有30多位研发人员。核研院利用QTsome™技术平台对siRNA、mRNA不同核酸分子进行包裹，进行核酸创新产品的研发。

2022年，脂质体/纳米粒给药系统、小核酸传递系统研发专家李剑光教授加入海昶生物任首席科学家，更为海昶生物新药研发创新提供坚实的后盾。

我所在的临床部门分为临床前和临床团队，其中临床团队又分为中国团队和美国团队，以便同步推进中、美、港及其它地区的临床试验。我们临床团队成员专业性高，拥有制药公司、CRO公司等创新药研发或临床试验经验。我本人在美国弗吉尼亚州立大学获得生物制药医学博士学位后，2003年进入美国FDA临床药理部门，在肿瘤部门工作近6年、神经科新药部门工作12年。2021年，我加入海昶生物，主要负责推进在研管线包括AKT-1产品的临床研发工作，支持FDA申报、中国CDE申报等。

我们海昶的各位同仁拥有深厚的科学背景和丰富的工作经验，为公司药物研发项目筑牢基础，保驾护航。

@沙利文生命科学事业部贺焜

安全性是CGT类药物的重点关注指标。核酸创新药HC0301在临床试验申报时，海昶生物对于可能发生的免疫毒副作用做了哪些准备？

@门宇欣博士

从临床角度来看，由LNP包裹的核酸药物在进入人体后是一种异性蛋白，会激发机体的免疫反应，可能介导免疫排斥或其它副作用。同时，从药物设计理念来讲，我们希望靶标验证是精准的，但实际核酸药物脱靶及产生副作用很难避免，药物安全性面临一定的不确定性。

在设计HC0301药物临床试验方案时，海昶高度注重药物的安全性，并对药物进行了全面评估。尽管在非临床研究阶段，HC0301的动物实验和体外实验未显示出细胞因子风暴或其它强免疫性不良反应，但制定临床试验方案时，我们仍重视对人体免疫毒性副作用管理。一方面，我们注重预防干预，制定避免毒性副作用发生的事前干预措施；另一方面，针对可能发生的不良反应事件，尤其是细胞因子风暴等严重不良反应，我们制定了相应的分等级应对方案。除了关注药物本身的LNP使用、药物合成等可能出现的相关副作用外，我们还进行了大量的文献检索分析，并考虑了FDA及CDE审批通过的其它小核酸包裹药物可能产生的不良反应情况。

在向FDA递交HC0301临床试验申请时，我们团队做了全面充分的准备。申请方案包含了相应的预防措施和治疗方案，为HC0301的临床试验奠定了坚实、科学且有理论依据的基础。FDA在收到HC0301的首次人体试验申报后，给予一次性通过。

@沙利文生命科学事业部贺焜

近期，海昶生物的HC0301获得FDA II期临床试验默许，将启动全球多中心临床研究。为保证临床试验顺利开展，海昶生物进行了哪些前瞻性工作部署？

@门宇欣博士

在制定HC0301临床研究方案时，我们团队对药物的有效性、与其他药物的联合使用等问题进行了广泛的文献检索，同时从药物作用机制出发，对药动、药效及安全性等不同方面进行综合分析，结合既往研究信息和临床患者需求，最终确定了临床方案。

HC0301即将启动II期肝癌治疗临床试验。在美国，肝癌是一种罕见疾病，主要由酒精肝诱发。而在中国，肝癌主要由肝炎引起，患者群体庞大。中、美两国的肝癌主要病因不同以及病例人数存在很大差异。HC0301已于2023年9月在美国获得FDA孤儿药认证，即将在中国、美国、香港同步启动临床试验，在美国招募罕见肝癌患者面临很大挑战。

针对上述问题，我们临床团队积极应对，已在美国联系好合作PI及临床试验中心，并收集了美国近期肝癌研究项目每月患者入组量的等相关信息，尽量提前做好全面准备工作，以便后期临床试验启动后顺利推进。

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