全球首款！科州制药MEK抑制剂妥拉美替尼获NMPA批准上市

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今日，国家药品监督管理局（NMPA）官方网站公示，通过优先审评审批程序附条件批准科州制药1类新药妥拉美替尼胶囊（商品名：科露平）上市，适用于含抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者。

该药物是全球首个且唯一获批针对NRAS突变晚期黑色素瘤适应症的MEK抑制剂，也是我国自主研发的首款MEK抑制剂。

关于妥拉美替尼

妥拉美替尼（tunlametinib）是一种新的针对NRAS突变的ATP非竞争性MEK抑制剂，可与RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的MEK1/2结合，阻断下游信号通路的传导，从而抑制肿瘤的生长。与传统MEK抑制剂相比，该产品最大的优势在于没有蓄积性。

本次获批是基于一项单臂、多中心关键II期注册临床研究结果，旨在评价妥拉美替尼（HL-085）治疗NRAS突变晚期黑色素瘤患者的有效性及安全性。截至2023年02月19日，经独立评审委员会评估，有效性分析集中经确认的客观缓解率（ORR）为34.7%，中位无进展生存期（mPFS）为4.2个月，1年OS率为57.2%，既往接受过免疫治疗的ORR达到39.1%。

最常见的3级及以上与治疗相关不良事件包括血肌酸激酶升高、腹泻、水肿等，整体安全性可控可管理，研究过程中无受试者因研究药物导致死亡。

目前，妥拉美替尼还在开发用于治疗NRAS突变晚期黑色素、联合BRAF抑制剂治疗BRAF V600突变的转移性非小细胞肺癌，以及转移性结直肠癌，未来必将惠及更多RAS、RAF突变的实体瘤患者。

关于MEK抑制剂

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的表达上调通常是致癌转换和癌症发展的标志。在细胞中，多种细胞信号分子与酪氨酸受体结合，控制着细胞中RAS的激活，随后根据级联信号方式磷酸化Raf、激活MEK（MEK1 和MEK2）及其唯一底物ERK（ERK1和ERK2），通过ERK作用于下游的不同底物调节细胞增殖、侵袭、血管生成及凋亡抵抗等一系列关键的细胞活动。

在肿瘤细胞中，MAPK通路异常与其上游的K-ras 或B-raf 突变有关，大多数恶性黑色素瘤、乳头状甲状腺癌中都存在B-raf 突变，这种突变90% 以上是B-raf基因1796 位的胸苷酸被腺苷酸替代（T1796A），引起B-raf 蛋白第600 位的缬氨酸突变为谷氨酸（V600E），突变后的B-raf 可以不依赖于K-ras 直接激活MEK。所以单一的RAS或者RAF 抑制剂的临床疗效有限，而MEK抑制剂对于无论是K-ras 还是B-raf 突变导致的恶性肿瘤均有显著疗效。

目前，全球已上市5款MEK1/2抑制剂，除了妥拉美替尼外，还包括阿斯利康的司美替尼（Selumetinib）外，还有诺华的曲美替尼(Trametinib)、罗氏/Exelixis的考比替尼（Cobimetinib）、辉瑞的比美替尼（Binimetinib）。除此以外，还有60余款MEK抑制剂在研。

部分处于临床以上阶段的MEK抑制剂

关于NRAS突变晚期黑色素

NRAS 突变可发生于多种肿瘤，通过多途径激活细胞内信号传导通路诱导细胞周期失调，导致肿瘤细胞增殖。NRAS 突变在高加索人黑色素瘤中的发生率约15% ～ 20%，在黄种人中约10%。NRAS 突变的黑色素瘤患者原发灶Breslow 厚度深，有丝分裂率高，疾病进展快，预后差。因为RAS蛋白表面平滑，缺乏结合药物的疏水口袋，尚无特异性靶向药物，晚期治疗手段有限。

研究显示，亚洲NRAS突变黑色素瘤患者接受抗PD-1治疗整体ORR约为6.1%，全球尚无靶向药物获批，临床急需开发有效的抗肿瘤治疗药物。

关于科州药业

科州药业致力于在肿瘤、自由基相关疾病等治疗领域开发创新药物。公司管线丰富，所有在研项目旨在瞄准中国乃至全球尚未满足的临床需求，研发具有“Best-in-Class”潜力的国际新型原创小分子药物，以填补国内外空白。

参考资料

1、NMPA、公司官网

2、蒯梦妮,乐祥阳,李乾斌等.MEK抑制剂的研究进展[J].肿瘤药学,2017,7(05):513-522.

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