【Adv. Sci.】复旦大学葛均波/黄浙勇/宋亚楠揭示CD47-SIRPα免疫检查点抑制最新蛋白质降解策略

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作者：Rainbow

导读：作为先天免疫检查点，CD47-SIRPα轴在维持组织稳态和各种疾病的病理生理过程中发挥着关键作用，包括肿瘤逃避、心血管疾病和干细胞移植。

3月13日，复旦大学葛均波、黄浙勇、宋亚楠共同通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“Biomimetic Nano-Degrader Based CD47-SIRPα Immune Checkpoint Inhibition Promotes Macrophage Efferocytosis for Cardiac Repair”的研究论文，本研究提供了一种基于仿生纳米系统的CD47-SIRPα免疫检查点抑制蛋白质降解策略，该策略可以有效降解POI，超越传统TPD方法的固有局限性，具有显著的临床转化潜力。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306388

研究背景

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作为先天免疫检查点，CD47-SIRPα轴在维持组织稳态和各种疾病的病理生理过程中发挥着关键作用，包括肿瘤逃避、心血管疾病和干细胞移植。它最初被发现对血细胞维持起着“自我标记”的长循环作用，后来揭示恶性细胞利用它来逃避巨噬细胞的免疫吞噬。最近，病理上升高的CD47和CD47-SIRPα异常激活被证明与动脉粥样硬化斑块易感性和急性心肌梗死后不良心脏重塑相关。阻断该轴已被证明可以促进肿瘤控制和干细胞移植的疗效，以及心血管疾病和纤维化中的凋亡细胞胞吐作用。基于其在细胞命运调控中的关键作用，CD47-SIRPα轴可能成为多种人类疾病的有前景的治疗靶点。

目前靶向CD47-SIRPα轴的治疗方法主要集中在肿瘤适应症上，涉及使用单克隆抗体和融合蛋白。这些干预措施在临床前和临床研究中都显示出有希望的进展。然而，抗体的直接给药受到靶向脱瘤毒性和抗原汇的发生限制。此外，基于抗体的抑制剂通常与高成本、储存挑战、免疫原性风险增加以及生物系统中的半衰期短有关，这阻碍了它们的广泛应用。因此，迫切需要开发新的治疗策略，以空间特异性方式阻断CD47-SIRPα免疫检查点。

研究发现

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本文开发了一种仿生纳米降解剂，通过SIRPα降解以位点特异性方式抑制CD47-SIRPα轴，并评估其在急性心肌梗死（AMI）中的疗效。纳米降解剂是通过脂质体与红细胞 （RBC） 膜 （RLP） 杂交构建的，它模拟了衰老红细胞的 CD47 密度，并具有与巨噬细胞上 SIRPα 的天然高亲和力结合能力，没有信号传导能力。RLP与 SIRPα 结合，并通过受体介导的内吞作用诱导其溶酶体降解。为了增强其组织特异性，应用了 Ly6G 抗体偶联 （aRLP），使其能够附着在中性粒细胞上并在炎症部位积累。在心肌梗死模型中，aRLP积聚在梗死的心肌中阻断CD47-SIRPα轴，随后通过巨噬细胞促进凋亡心肌细胞的胞吐作用，改善心脏修复。该纳米降解剂可有效降解溶酶体中的SIRPα，为免疫治疗提供具有巨大临床转化潜力的新策略。

研究结论

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综上所述，本研究提供了一种基于仿生纳米系统的CD47-SIRPα免疫检查点抑制蛋白质降解策略，该策略可以有效降解POI，超越传统TPD方法的固有局限性，具有显著的临床转化潜力。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306388

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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