Nature：早期癌症免疫逃逸的帮凶——SOX17

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

我们的免疫系统的主要作用之一是监测、发现并杀死获得致癌突变的细胞。癌症的一个标志是逃逸免疫系统，这个过程主要在局部晚期或转移性癌症中被研究，然而，对于恶性前期或早期侵袭性肿瘤上如何逃避免疫系统监测，并进一步发展为晚期肿瘤的，我们仍知之甚少。

近日，麻省理工学院、Dana-Farber癌症研究所的研究人员在Nature期刊发表了题为：SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers 的研究论文。

该研究通过构建结直肠癌类器官，发现了转录因子SOX17在结直肠癌（CRC）形成的早期阶段高表达并保护癌前细胞免受免疫系统攻击，从而帮助结直肠癌发生和进展。因此，如果能够找到一种方法来抑制SOX17的功能或其激活的通路，就可能提供一种在早起治疗结直肠癌的新方法。

免疫逃逸

结肠癌通常起源于一种名为肠道干细胞的长寿细胞，其功能是不断再生肠道内壁。在漫长的生命周期中，这些细胞可能会积累致癌突变，导致息肉的形成，这是一种癌前生长，最终可能发展为转移性结肠癌。

为了进一步了解这些癌前生长如何从免疫系统逃逸，研究团队使用了他们之前开发的类器官技术——在培养皿中培养的迷你结肠肿瘤，然后将其植入小鼠体内。在这种情况下，研究团队设计了肿瘤表达的癌症相关基因Kras、p53和Apc的突变版本（KrasG12D、p53缺失、Apc缺失），这些基因突变通常在人类结肠癌中被发现。

一旦这些肿瘤类器官被植入小鼠体内，研究团队观察到肿瘤中SOX17的表达显著增加。该基因编码一种转录因子，通常只在胚胎发育期间活跃，帮助控制肠道发育和血管的形成。研究团队进一步揭示了当SOX17在癌细胞中被激活时，它会帮助细胞创造一个免疫抑制微环境。SOX17的作用之一是阻止细胞合成通常检测干扰素γ（IFNγ）的受体，这是免疫系统对抗癌细胞的主要武器之一。没有这些IFNγ受体，癌变细胞和癌前病变细胞可以简单地忽略来自免疫系统的信号，从而避免了程序性细胞死亡。

研究团队表示，SOX17的主要作用之一是关闭结直肠癌细胞和癌前病变细胞中的IFNγ信号通路。通过关闭肿瘤细胞中的IFNγ受体信号，肿瘤细胞可以逃逸T细胞，并在免疫系统存在的情况下持续生长。

除了关闭IFNγ信号，癌细胞还会减少主要组织相容性复合体（MHC）蛋白的产生，MHC负责向免疫系统展示癌性抗原。这些癌细胞对IFNγ的不敏感性也阻止了它们产生被称为趋化因子的免疫分子，这些分子通常会招募T细胞，帮助摧毁癌细胞。

靶向SOX17

当研究团队将敲除了SOX17基因的结肠肿瘤类器官植入小鼠体内时，其免疫系统能够更有效地攻击这些肿瘤，基本消除了这些肿瘤细胞的持续生存能力。这表明，靶向抑制SOX17可能为早期治疗结肠癌提供一种新方法。

此外，研究团队还分析了人类结肠癌患者的基因表达数据，结果显示，SOX17在早期结肠癌中往往高表达，但随着肿瘤的侵袭性和转移性增加而下降。

研究团队表示，这些发现很有意义，因为随着结直肠癌变得更加侵袭性和转移性，还有其他机制创造了免疫抑制环境，SOX17的重要性也会随之降低。

作为一种转录因子，SOX17被认为是难成药靶点，部分原因是它们的结构混乱复杂，因此研究团队现在计划通过识别与SOX17相互作用的其他蛋白质，从而找到更容易阻断其相互作用的方法。此外，他们还计划进一步探索是什么触发了癌前细胞中的SOX17启动和高表达。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07135-3