重要发布！国际首部《实体瘤NRG1和NRG2基因融合诊疗专家共识》

近日，长三角肺癌专业委员会青委会联合中国肿瘤临床学会（CSCO）青委会，与至本医疗共同推进NRG1/2融合基因诊断和治疗，并制定了国际首部《实体瘤NRG1和NRG2基因融合诊疗专家共识》（以下简称《共识》），希望通过临床试验为更多NRG1和NRG2融合实体瘤患者带来获益。

融合基因NRG1和NRG2属于表皮生长因子配体家族，最近被发现是癌症的驱动因素。当NRG1形成融合蛋白时，它保留了EGF样活性结构域，与ERBB配体家族结合，启动细胞内的级联信号通路，从而促进了不受控制的细胞增殖。在数据库中，我们发现NRG1基因融合在中国实体瘤人群中的发生率为0.18 %。NRG1融合的发生率在不同类型的癌症中存在差异，其中肺癌最为常见，占0.26 %。CD74和SLC3A2是肺癌中最常见的融合伙伴。

目前，检测NRG1和NRG2融合的主要方法是基于RNA的二代测序技术(NGS)。此外，pERBB3免疫组化检测可以作为一种快速有效的鉴别NRG1阳性患者的预筛选方法。目前还没有批准针对NRG1和NRG2的靶向药物。因此，临床上常用的治疗方法是泛HER抑制剂、靶向HER2或HER3的小分子抑制剂和单克隆抗体。

本《共识》正是基于实体瘤NRG1和NRG2现状而诞生，并正式被学术期刊《Glob Med Genet》接收并发布。

至本医疗拥有领先的二代测序技术及丰富的经验积累，拥有专业的医学检验科，具备临床细胞分子遗传学专业、病理科等资质。拥有NGS、qPCR、ddPCR、CTC、病理常规诊断，IHC、FISH、mIHC等病理与分子各类技术平台，为《共识》中的NRG1和NRG2融合检测的方法提供参考和支持。

专家观点

许春伟

长三角肺癌青年专家委员会秘书长

2023-2025国际肺癌研究协会罕见肿瘤专委会委员

随着ECLUNG青委会推出首部全国专家共识《中国实体瘤NTRK融合基因临床诊疗专家共识》后，系列国际/全国专家共识诸如国际首部《实体瘤NRG1和NRG2基因融合诊疗专家共识》陆续推出，为胸部罕见肿瘤罕见靶点临床实践提供高级别的循证学依据，促进长三角地区胸部罕见肿瘤罕见靶点诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高长三角地区胸部罕见肿瘤罕见靶点的诊治水平和国际影响力。作为长三角地区罕见肿瘤罕见靶点研究最具影响力的新生代组织，ECLUNG青委会把中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索作为奋斗的事业，迎难而上作为中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索的方向标，ECLUNG新生代结合时代背景在未来四十年时间选择迎难而上，勇于向各种艰难困苦挑战和亮剑。

王谦

长三角肺癌青年专家委员会副秘书长

国家药监管理层面新政策的不断出台和资本市场的多元化趋势为创新药的发展提供了良好的生态环境，医、药、研、企的密切合作共同促进了中国临床试验的飞速前进，奠定了中国实现全球同步研发、注册与审评的基础，这些推动了新药研发大国的崛起，促进了国外学者和创业者的回归，带动了中国研究者创新意识的加强，为中国特色临床试验的发展注入活力和驱动力。

王文娴

长三角肺癌青年专家委员会副秘书长

2023年我们ECLUNG青委会推出2023版中国非小细胞肺癌RET融合基因床诊疗专家共识，2023版中国胸腺上皮性肿瘤临床诊疗全国专家共识和2023版中国恶性胸膜间皮瘤临床诊疗全国专家共识，2024年我们又迎来国际上首部实体瘤NRG1/2基因融合诊疗专家共识的发布。长三角肺癌在NRG1/2靶点及HER3 ADC（HER3 抗体偶联药物）上转化研究与临床试验并行，努力完善临床试验-转化研究闭环式研究平台建设，为新药研发提供强有力保障。

庞菲博士

至本医疗科技医学产品部高级总监

NRG1和NRG2融合基因在癌症发展中起着重要的作用，通过精准检测手段可以更有效地识别这一群体，从而为他们提供更加定制化的治疗方案。目前，尽管还没有针对NRG1和NRG2融合基因批准的靶向药物，但是泛HER抑制剂和针对HER2或HER3的小分子抑制剂或单克隆抗体仍有治疗潜力。这也意味着我们需要继续推进相关的临床研究，以探索和验证这类患者的精准医疗策略。很高兴看到《共识》被接收，我们期待这项工作能够促进未来在NRG1和NRG2融合基因相关癌症治疗领域的研究与进展。

国际首部《实体瘤NRG1和NRG2基因融合诊疗专家共识》，共形成10条内容。

检测时间点

共识1：

在诊断为晚期或转移性成人和儿童实体瘤患者时，建议进行NRG1/2基因融合测试，同时进行其他可操作的致癌驱动基因检测。含有NRG1/2基因融合的NGS检测被强烈推荐用于经组织病理学证实的浸润性肺粘液腺癌。（推荐等级：强烈推荐）

共识2：

局晚期或转移性成人和儿童实体瘤患者在标准治疗前或治疗期间应考虑NRG1/2基因融合检测。对于NRG1/2基因融合发生率高的局部晚期浸润性肺粘液腺癌患者，强烈建议在新辅助治疗前进行NRG1/2基因融合检测。（推荐等级：强烈推荐）

检测方法

共识3：

首选肿瘤组织学标本进行融合基因检测。如果不能获得足够的肿瘤组织学标本，可以选择细胞学标本。在融合基因检测之前，组织或细胞学标本应由专业病理学家评估肿瘤细胞含量(强烈建议)。如果不能获得足够的肿瘤组织学或细胞学标本，建议采用液体活检作为补充检测方法。（推荐等级：强烈推荐）

共识4：

NRG1/2基因融合检测的主要方法有全转录组测序(WTS)、基于RNA NGS和覆盖NRG1/2内含子区域的基于DNA NGS。根据样品类型、肿瘤细胞含量、标本质量、平台可及性、检测周转时间、成本等因素合理选择检测平台和方法（推荐）。基于RNA的NGS比基于DNA NGS具有更高的灵敏度。如有必要，可使用多个平台进行补充和验证，特别是当免疫组化结果为阳性而DNA NGS结果为阴性时。在这种情况下，强烈建议使用第三种检测方法，基于RNA NGS进行确认。（推荐等级：强烈推荐）

共识5：

pERBB3免疫组化检测可作为快速有效的鉴别NRG1阳性患者的预筛选方法。（推荐等级：强烈推荐）

检测方案

共识6：

每家医院应建立标准化的NRG1/2检测程序。我们的专家组将定期就NGS检测对每种癌症的重要性提出建议。在肿瘤精准医疗快速发展的今天，以NRG1/2基因融合检测为标杆，推动各级医院精准医疗的发展具有重要意义。（推荐等级：推荐）

检测质量控制

共识7：

所有测试应在经过认可的实验室进行。建议选择ISO15189、CAP、CLIA等权威机构认可的实验室进行检测。实验室应按照相关规定进行与NRG1/2检测相关的内外部质量控制。（推荐等级：强烈推荐）

共识8：

检测报告除基本信息和质控数据外，还应包括肿瘤细胞含量、显微解剖状态、DNA提取浓度、纯度。对于NGS检测报告，阳性融合结果应包括染色体断点位置、酪氨酸激酶结构域的参与和帧内融合数据。涉及酪氨酸激酶结构域的NRG1/2基因融合为框架内融合应报道为融合；否则，应报告为重排。（推荐等级：强烈推荐）

共识9：

当医生有疑问时，如不同检查结果不一致，新的伴侣基因或融合模式，复杂的融合事件，在框架内或全酪氨酸激酶结构域内未确认的融合参与，以及多个驱动基因阳性等，建议与分子肿瘤委员会(MTB)讨论结果和未来的治疗决策。（推荐等级：强烈推荐）

治疗策略

共识10：

对于NRG1/2基因融合阳性实体瘤，推荐参与泛HER TKIs的相关临床试验，如阿法替尼和溴他替尼，或HER2抑制性单抗/ADC药物、HER3抑制性单抗/ADC药物或双抗HER2/HER3单抗，如泽妥珠单抗。对于NRG1/2基因融合阳性的耐药肿瘤患者，建议进行NGS试验以确定耐药机制，并决定是否进行其他相关的临床试验。特别是，当疾病进展后无法提供可用的组织样本时，可以推荐使用NGS技术。（推荐等级：推荐）

参考文献

1.https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0044-1781457