前沿 | 预测KRAS抑制剂应答！《细胞》子刊揭癌细胞耐药关键

▎药明康德内容团队编辑

在各类推动癌症发展的过程中，许多基因突变发挥了重要作用，而KRAS是最常见的突变之一。当细胞产生KRAS突变时会不受控制地增殖，从而为后续的癌变和肿瘤发展埋下隐患。尽管KRAS突变发现已有40多年，但它很长一段时间内都被认为是一个“不可成药”的棘手靶点。原因在于KRAS表面过于光滑，科学家想通过药物来干预KRAS蛋白时，甚至很难找到药物嵌入的地方，自然也就无法发挥作用了。

近些年来有研究者发现KRAS的一种突变版本KRASG12C会暴露出一个突破口，这让KRAS抑制剂的研发和应用产生了可能。现今，FDA已经批准了两个用于靶向KRASG12C突变的抑制剂，用于治疗肺癌、胰腺癌等癌症类型。

图片来源：123RF

然而，在一些临床试验中，科学家也观察到KRAS抑制剂会产生耐药性的问题，比如肿瘤可以通过代偿通路重新激活RAS。因此，KRAS耐药过程中发生了什么，如何阻止耐药成为了科学家进一步需要考虑的问题。

过往的部分研究发现，肿瘤表型可塑性可能是导致耐药性发生的原因之一，比如部分肺腺癌患者在对靶向药物奥西替尼耐药后，第二次检测的肿瘤样本会表现出肺鳞癌的特征。这也提示肺腺鳞癌转分化（adeno-to-squamous transition，AST）会在肿瘤耐药过程中发生，但这是否与KRAS抑制剂耐药有关呢？

在最新一期的Cancer Cell期刊上，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌课题组联合纽约大学医学院Kwok-Kin Wong团队，哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所Andrew J. Aguirre团队以及清华大学张奇伟团队合作发表的论文发现并证实，肺腺鳞癌转分化能够驱动KRAS靶向治疗耐药的发生，并且他们还发现一种名为KRT6A的分子可以预测患者对KRAS靶向治疗的应答。

该研究中，作者整合分析了一项非小细胞肺癌患者相关的KRYSTAL-1临床试验数据，试验中具有KRASG12C突变的患者接受了KRAS抑制剂Adagrasib治疗，其中有68名患者拥有治疗前样本的全转录组数据集。在此基础上，研究团队进一步收集并分析了这部分患者治疗持续期间，无进展生存期和总生存期的数据，用以评估临床期间各个变量的联系。

意外的是，他们发现那些肿瘤样本表现出高度鳞癌相关基因表达的患者，与治疗响应度更差有关。相反，高度表达腺癌相关基因，患者则对治疗反应更好。并且，这种现象比较特殊，仅存在于LKB1基因突变的患者群体。

他们推测，KRAS/LKB1突变可能会使得肿瘤更容易在治疗后向鳞癌转变，而小鼠实验证明这一点确实存在。利用Adagrasib分别处理KRASG12C/LKB1和KRASG12C/Trp53肺癌小鼠模型直至耐药，作者发现只在KRASG12C/LKB1小鼠模型中能监测到肺腺鳞癌转分化的发生。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

在另一种KRAS突变KRASG12D，且LKB1缺失的肺腺癌类器官模型中，作者发现大约一半类器官表现出腺鳞癌转分化潜能，这些类器官对KRAS抑制剂明显更加耐受。

既然知道腺鳞癌转分化这一机制在KRAS抑制剂耐药中同样存在，是否有办法在此基础上预测患者对治疗的反应程度呢？

答案是肯定的。作者在分析肺腺鳞癌转分化类器官样本时，发现了一个高可塑性细胞状态的过渡亚群，其呈现出KRT6A基因的高表达。作者推测，那些高表达KRAT6A的患者可能处于一个腺鳞癌转分化前的状态；而临床数据也显示这部分患者往往具有更短的治疗持续时间，无进展生存期与总生存期也更短。

综上可以看到，腺鳞癌的转分化参与了KRAS靶向治疗耐药的发生，而KRAT6A可以成为一种预测患者对KRAS治疗响应程度的生物学标志物，这将为未来更精准的KRAS靶向疗法奠定基础。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心童欣媛博士，纽约大学医学院Ayushi S. Patel博士研究生，哈佛医学院丹娜法伯癌症研究院Eejung Kim博士以及清华大学李洪军博士为本文的共同第一作者。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌研究员，纽约大学医学院Kwok-Kin Wong教授，哈佛医学院丹娜法伯癌症研究院Andrew J. Aguirre教授以及清华大学张奇伟教授为本文的共同通讯作者。该研究得到中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员在类器官培养方面的悉心指导和帮助，还得到陈洛南研究员、中国医学科学院/北京协和医学院陈阳研究员、Mirati公司James G. Christensen和Peter Olson博士的大力支持和帮助。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院基础前沿科学研究计划等项目的资助，并获得分子细胞卓越中心分子生物学技术平台、细胞分析技术平台、化学生物学技术平台和动物实验技术平台的帮助与支持。

参考资料：

[1] Adeno-to-squamous transition drives resistance to KRAS inhibition in LKB1 mutant lung cancer. Cancer Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.01.012

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