将PROTAC与分子胶结合！新一类蛋白降解剂登上《自然》

▎药明康德内容团队编辑

今日，在顶尖科研期刊《自然》杂志所发表的一项研究中，来自英国与奥地利的科研团队揭示了一种创新的靶向蛋白降解（TPD）分子，这类被称为分子内二价胶（IBG）的分子结合了热门治疗模式蛋白降解嵌合体（PROTAC）与分子胶的特性，能够实现具低皮摩尔效力的降解，有望开启新一代的TPD治疗模式。

活细胞就像高度有序的小城镇——除了能量生产、运输系统和建设外，细胞还需要高效的废物处理机制。大部分塑造并维持细胞功能的蛋白质都具有限的半衰期，最终必须与那些有缺陷和不需要的蛋白质一同被清除。这一至关重要的任务由一类专门的酶——泛素连接酶所负责，它们通过引导被泛素（ubiquitin）标记的蛋白质到由细胞回收中心之称的蛋白酶体来降解蛋白质。

近年“靶向蛋白降解”这种新兴治疗模式的兴起，其原理便是将有害或其他不需要的蛋白质，通过药物引导被泛素标记，使其得以在蛋白酶体中销毁，有效地重编细胞的废物处理系统。

▲IBG1化学结构式（图片来源：参考资料[1]）

到目前为止，这种方法有两种实现方式：一种是向细胞中引入一种如蛋白降解嵌合体的分子。PROTAC分子能将泛素连接酶招募到目标蛋白附近，给目标蛋白打上泛素标签，使其被蛋白酶体降解。另一种方式是向细胞中引入一种“分子胶”，分子胶化合物是一种独特的小分子，可以将两个原本没有相互作用的蛋白拉到一起，使得两个蛋白质在结合后降解、稳定或激活，进而改变其蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）。

▲IBG1同时与BRD4的两个溴结构域结合，并将BRD4与DCAF16粘合在一起（图片来源：参考资料[1]）

在顶尖科研期刊《自然》杂志今日所发表的研究中，由Georg Winter博士和Alessio Ciulli博士领导的合作团队揭示了结合这两种现有策略的第三种方式：分子内二价胶。通过正交遗传筛选、生物物理表征和结构重建，研究人员检视了一款称为IBG1的BRD2和BRD4靶向分子内二价胶。他们发现，不像PROTAC那样以反式（trans）方式连接靶标和连接酶，IBG以顺式（cis）方式连接目标蛋白的两个相邻结构域，所造成的结构改变使得靶标蛋白BRD4被E3连接酶DCAF11或DCAF16所识别，从而标记该蛋白质以供降解。通过对BRD4-IBG1-DCAF16三元复合物的结构解析，研究人员得以改良并设计出具低皮摩尔效力的降解剂。

这一新发现引入了一种新的靶向蛋白质降解模式，该模式通过桥接顺式蛋白质结构域来增强与E3连接酶的表面互补性，从而实现高效的泛素化和降解。

“到目前为止，我们发现导致靶向蛋白质降解的药物往往是偶然的。然而，随着我们对这一系统的了解越深入，我们就越接近能合理地设计这类药物。”Georg Winter研究小组的博士后研究员Matthias Hinterndorfer博士说道。

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参考资料：

[1] Hsia, O., Hinterndorfer, M., Cowan, A.D. et al. Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07089-6

[2] Intramolecular bivalent glues: A promising avenue for protein degradation. Retrieved February 21, 2024 from https://www.news-medical.net/news/20240221/Intramolecular-bivalent-glues-A-promising-avenue-for-protein-degradation.aspx

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