上海
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作者：Sophia
导读：肿瘤浸润性T细胞进入耗竭或功能失调状态，限制了抗肿瘤免疫。在耗竭的 T 细胞中，具有祖细胞或干细胞样细胞特征的细胞亚群已被鉴定为对免疫治疗有反应的 TCF1 CD8 T 细胞。与TCF1控制肿瘤浸润干细胞样T细胞中的表观遗传和转录重编程的发现相反，对TCF1的调控知之甚少。新数据表明，体重指数升高与免疫治疗的结果有关。但是，该机制尚未明确。
近日，同济医学院兰培祥、陈刚和陈知水共同在期刊《Journal for Immuno Therapy of Cancer》发表题为“LRP11 promotes stem-like T cells via MAPK13-mediated TCF1 phosphorylation, enhancing anti-PD1 immunotherapy”的文章，通过使用荷瘤小鼠模型，我们发现LDL诱导的肿瘤浸润TCF1PD1CD8 T细胞。使用基于细胞的嵌合受体筛选系统，我们发现 LRP11 与 LDL 相互作用并激活 TCF1。LRP11 激活增强了 TCF1PD1CD8 T 细胞介导的抗肿瘤免疫，这与 LRP11 阻断受损的 T 细胞功能一致。从机制上讲，LRP11 激活诱导 MAPK13 激活。然后，MAPK13 磷酸化 TCF1，导致干细胞样 T 细胞增加。
https://jitc.bmj.com/content/12/1/e008367
研究背景
01
在肿瘤微环境中，免疫细胞，特别是T细胞，进入耗竭或功能失调状态，细胞因子产生减少，抑制性受体表达持续增加，如程序性细胞死亡蛋白1（PD1）（由Pdcd1编码）和TIM3（由Havcr2编码），限制免疫治疗，包括自体T细胞或嵌合抗原受体（CAR）T细胞的过继细胞治疗和抑制性受体的阻断， 这在临床癌症治疗中取得了显著的成功。
肿瘤中的干细胞样或祖细胞 Tex 细胞与免疫治疗后 T 细胞反应的长期维持和更好的患者预后相关。尽管肿瘤中富集了耗竭和功能失调的信号，例如持续抗原暴露、高抑制性配体和细胞因子，这些信号促进了 CD8 T 细胞耗竭，但干细胞样 Tex 细胞保持了对 PD1 阻断的比例和反应。重要的是，TCF1 充当控制 T 细胞命运和发育的主要调节因子。新数据表明，TCF1 CD8 T细胞存在于肿瘤或病毒感染的特定组织生态位中。TCF1 CD8 T细胞如何在生态位中接收信号尚不清楚。
有趣的是，临床和实验数据表明，体重指数 （BMI） 升高与接受免疫治疗的患者的良好结果相关。尽管高水平的 PD1 表达被认为有助于这些结果，但增强 BMI 升高人群抗肿瘤免疫力的机制仍然未知。
研究结果
02
最近的进展强调了TCF1在肿瘤组织和慢性病毒感染中的干细胞样T细胞中的关键作用。与控制肿瘤浸润干细胞样 T 细胞中转录重编程的 TCF1 的详细表征相比，对位于细胞核中的 TCF1 的调节知之甚少。在这里，我们发现LRP11（一种膜受体）充当传感器来接收细胞外信号并激活TCF1。LRP11激活增强了TCF1 CD8 T细胞介导的抗肿瘤免疫，增强了PD1阻断免疫疗法的抗肿瘤能力。从机制上讲，LRP11 激活诱导 MAPK13 激活。然后，MAPK13 磷酸化 TCF1。这导致CD8 T细胞的增殖和细胞毒性增强，并延长其在肿瘤中的效应功能的持续时间。它还增加了肿瘤浸润干细胞样T细胞的比例，从而增强了抗肿瘤免疫力（图 7）。
干细胞样 TCF1CD8 T 细胞中 LRP11-MAPK13-TCF1 轴的汇总图。MAPK13 信号通路的激活是通过 LDL 与膜受体 LRP11 的结合来实现的。一旦被磷酸化，MAPK13 进入细胞核并磷酸化 TCF1，从而促进干性相关基因的转录并增强 ICB 治疗。
研究结论
03
总之，我们发现与高脂肪饮食诱导的肥胖相关的低密度脂蛋白 （LDL） 通过 LRP11 促进 CD8 T 细胞增殖和 TCF1 表达。同样，LRP11激动性抗体显示出强大的抗肿瘤能力。LRP11 阻断限制了 PD1 阻断免疫治疗期间的 TCF1 CD8 T 细胞。值得注意的是，LRP11 激活诱导 MAPK13 磷酸化并转运到细胞核中，其中 MAPK13 作为激酶发挥作用并促进 TCF1 磷酸化，导致 CD8 T 细胞中的转录重编程并增强 PD1 阻断免疫疗法。因此，LRP11-MAPK13 轴通过转录重编程促进干细胞样 TCF1 CD8 T 细胞，增强抗 PD1 免疫治疗。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/12/1/e008367
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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