“合成致死”新靶点！阿斯利康新型PRMT5抑制剂获批临床

▎药明康德内容团队编辑

今日（1月25日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康申报的1类新药AZD3470薄膜衣片获批临床，拟开发治疗MTAP缺陷型晚期/转移性实体瘤。公开资料显示，这是一款特异性靶向甲基硫代腺苷（MTA）和蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）复合物的新一代PRMT5抑制剂。PRMT5抑制剂是一类新兴的抗肿瘤药物，也是继PARP抑制剂之后下一波有潜力的“合成致死”疗法之一。

截图来源：CDE官网

“合成致死” 是指两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象。利用这一机制找到肿瘤中的特异突变，再找到它的“合成致死搭档”，将有望特异性杀死癌细胞。公开资料显示，PARP抑制剂是首个利用“合成致死”概念在临床上取得成功的药物。

PRMT5是一种在组蛋白和其它蛋白的精氨酸上添加甲基化修饰的蛋白酶。研究表明，PRMT5在多种癌症中过度表达，包括膀胱癌、三阴性乳腺癌、以及淋巴瘤和髓系血液癌症等。PRMT5还被发现可与甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）、代谢酶蛋氨酸腺苷基转移酶2α（MAT2A）等多个基因突变构成“合成致死”搭档。

公开资料显示，第一代基于SAM和（或）底物进行设计PRMT5抑制剂的毒性较大，安全窗口窄。因此，行业正在开发新一代PRMT5抑制剂，以期选择性抑制MTAP缺失的细胞而不影响正常的细胞，提高药物的安全性。

AZD3470正是阿斯利康开发的一款新一代PRMT5抑制剂。 根据ClinicalTrials官网信息，阿斯利康正在开展两项1/2期临床研究，以评估AZD3470作为单药疗法以及与其他抗癌药物联合用于血液系统恶性肿瘤和MTAP缺陷晚期/转移性实体瘤受试者的安全性、耐受性和初步疗效等。

值得一提的是，阿斯利康还开发了另一款PRMT5/MTA复合物抑制剂AZ-PRMT5i-1，该药目前处于临床前研究阶段。

参考资料：

[1] 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Jan 25 , 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d

[2] A Study of AZD3470, a PRMT5 Inhibitor, in Patients With MTAP Deficient Advanced/Metastatic Solid Tumours (PRIMROSE). Retrieved Jan 25 , 2024, from https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06130553?term=AZD3470&draw=2&rank=1

[3] AZD3470 as Monotherapy and in Combination With Anticancer Agents in Participants With Relapsed/Refractory Haematologic Malignancies. (PRIMAVERA). Retrieved Jan 25 , 2024, from https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06137144?term=AZD3470&draw=2&rank=2

[4] Abstract 6272: AZ-PRMT5i-1: A potent MTAP-selective PRMT5 inhibitor with pharmacodynamic and m onotherapy anti-tumor activity in MTAP-deleted tumours. Retrieve d Apr 4 , 2023, from https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/7_Supplement/6272/721055/Abstract-6272-AZ-PRMT5i-1-A-potent-MTAP-selective

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