靶向组织驻留调节性T细胞在治疗代谢性疾病中的前景与挑战

撰文 | Qi

2型糖尿病（T2D）等代谢性疾病给个人、医疗保健系统和全球经济带来沉重负担。肥胖是导致T2D发生的主要原因之一，这种代谢紊乱与代谢组织的特定改变有关，例如脂肪库内的慢性低度炎症。最近的研究指出分布于组织中的调节性T细胞（Tregs）在免疫和代谢调节、维持局部组织稳态中发挥关键作用，其在不同组织背景下表现出独特的转录组和T细胞受体（TCR）库等特征，这些特征有助于精准药物的研发以选择性靶向特定环境中的Tregs，最大限度地减少脱靶带来的副作用。

近日，来自德国亥姆霍兹糖尿病中心的Carolin Daniel团队等在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题为Niche-specific control of tissue function by regulatory T cells—Current challenges and perspectives for targeting metabolic disease的观点文章，他们在文章中主要讨论了组织中Tregs的特点和功能，以及靶向组织驻留Tregs的挑战和前景两方面内容。我们将在下文对上述内容进行简要概述。

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一、组织中Tregs的特点和功能

Foxp3是一种转录调控因子，对CD4+Tregs的发育和抑制功能至关重要，缺乏该基因会诱发小鼠和人类致命性的自身免疫性疾病。长期以来，人们一直把Tregs当做在自身免疫病或慢性炎症性疾病中重建免疫耐受的治疗靶点，现如今越来越多的证据表明分布于组织中的Tregs在组织修复和再生中作出重要贡献。这群细胞不仅具有能识别独特抗原的TCR，还表现出除Foxp3外的组织特异性转录组表达增加（如编码IL-33受体ST2的Il1rl1基因），这些特征可能对于它们实现组织保护功能至关重要，例如内脏脂肪组织（VAT）的代谢能力直接依赖于VAT Tregs的功能，在肥胖个体中，表达Il1rl1基因的VAT Tregs被耗尽，但原因仍有待了解。人们普遍认为对抗肥胖的一种方法是通过增加能量消耗，如寒冷暴露或β3肾上腺素刺激后的产热，而Tregs对于棕色脂肪组织中对这些刺激做出反应而言至关重要。肌肉组织中的Tregs可以通过IL-6/IL-6Rα途径促进运动损伤后肌肉的功能修复，在右旋糖酐硫酸钠诱导的肌肉减少症模型中，T细胞特异性缺失IL-6Rα的小鼠表现出受损肌纤维的恢复延迟以及握力降低。从免疫学角度来看，基于抗原特异性来靶向组织Tregs可能是一种有效策略，但无论是脂肪组织还是肌肉组织中的Tregs，其表面TCR库所能识别的抗原来源仍然未知。

二、靶向组织驻留Tregs的挑战和前景

众多研究结果支持选择性靶向Tregs在代谢性疾病中的治疗潜力，但一个重要先决条件是了解允许其局部适应和执行特定功能的分子基础，否则可能导致有害后果。一个典型例子是全身应用托珠单抗（一种抗IL-6受体的抗体）治疗自身炎症性疾病时，可能会导致肌无力发生。这是因为肌肉组织中的Tregs高表达IL-6Rα，表明T细胞上的IL-6Rα表达对于Tregs调控肌肉功能而言是必不可少的。陆续有研究证明了运动训练可以诱导肌肉产生IL-6，还能特异性增强Tregs上的IL-6Rα表达。

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图1. 全身靶向策略与组织特异性Treg靶向策略的比较。全身靶向策略(上图)，应用抗IL-6R抗体治疗自身炎症性疾病可能会产生肌肉无力等副作用。通过特异性靶向受影响的组织或组织特异性细胞群(下图)可以提高治疗效率和特异性，从而最大限度地减少潜在的副作用。

Diane Mathis及其同事之前报道了一种在VAT Tregs中富集的Treg克隆（vTreg53），Fernandes等通过肽库筛选鉴定出一组专门针对该克隆的有效激动剂，该肽还能抑制高脂饮食诱发的VAT内炎症，同时增强胰岛素敏感性。由此可见通过特异性抗原刺激诱导组织驻留Tregs的方案是可行的。此外，目前也有几项1期和2期试验将Tregs过继性细胞疗法（ACT）用于自身免疫性疾病和器官移植，但需克服Tregs的归巢和组织适应性问题。研究表明可以通过工程化使Tregs额外表达趋化因子受体使其归巢至相应组织，但并不完全特异，例如在结肠炎模型中，CCR6对Tregs归巢至结肠很重要，它也同样被证明在缺血性损伤后归巢至皮肤或者大脑。因此，最初被认为特定于特定组织中的组织Tregs的大多数表面特征可能在不同组织中的组织Tregs之间共享，若能同时靶向组织Treg上的两个表面分子，即使用能结合两个不同表位双特异性抗体（bsAb）作为靶向剂可能会解决这个问题。最近已有一些研究证明这种靶向方法在人类和小鼠的癌症治疗中是行之有效的，这些bsAb被设计为分别针对癌细胞和免疫细胞上的不同表位，进而促进这些细胞间的免疫串扰以增强癌症清除率。

此外，CAR Tregs由于其不受MHC限制而表现出巨大优势，在器官移植领域，利用HLA-A2特异性人CAR Tregs在预防同种免疫器官排斥方面取得了重大进展，目前已在肾移植（NCT04817774）和肝移植（NCT05234190）人体临床试验中进行研究。然而，CAR Treg疗法是否可用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎症仍有待确定。

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图2. 可解决组织特异性Tregs靶向问题的策略：1)鉴定和递送特异性组织抗原来诱导组织Treg扩增，2)鉴定特异性组织Treg TCRs并使用重组组织特异性TCRs设计工程化Treg，3)使用CAR Treg或表达功能性组织标记或趋化因子受体进行组织归巢，4)识别特异性组织Treg表面特征并通过双特异性抗体或抗体药物偶联物进行靶向。

综上所述，与淋巴器官中的Treg相比，组织驻留Tregs根据其定位组织不同而表现出独特的转录组特征和TCR库，它们在维持代谢平衡、预防炎症等方面发挥关键作用，尽管特异性靶向组织驻留Tregs在目前看来仍有一定难度，但bsAb、CAR Tregs等技术的发展有望克服这一阻碍。总之，组织驻留Tregs可作为研究人员开发代谢性疾病个性化预防策略有吸引力的目标。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.019

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