《Science》发布：液体活检重大突破！提前发现微小肿瘤，灵敏度提高到75%以上

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作者：Jerry

导读：要防控癌症，早发现、早诊断、早治疗被公认为最有效的策略。尽管液体活检有方便快捷的优势，灵敏度不足的问题一直是个巨大的限制。

1月19日，麻省理工学院和博德研究所（Broad Institute）的一支研究团队在《Science》上发表了题为“Priming agents transiently reduce the clearance of cell-free DNA to improve liquid biopsies”的研究论文，文中，他们开发了一种提高液体活检灵敏度的新方法。根据临床前实验结果，只要在抽血前的一两个小时注射一种包含纳米颗粒的试剂，检测微小肿瘤的灵敏度可以从原先的不足10%提高到75%以上。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf2341

研究背景

01

液体活检包括血液中游离DNA(cfDNA)的分析，可用于疾病的诊断、监测或分子病理学分析。尽管液体活检在肿瘤学、产前检测、传染病和器官移植监测中得到了快速应用，但在许多重要的临床应用中仍需要更高的灵敏度。在肿瘤学中，提高循环肿瘤DNA(ctDNA)检测灵敏度的努力主要集中在体外测序和分析方法上。然而，体内ctDNA的稀缺是一个内在挑战，这使得有很少的ctDNA可供收集和分析。

研究原理

02

研究人员假设如果能够瞬间减少体内cfDNA的清除，就可以增加循环中ctDNA的水平，并提高从抽血中回收的量。肝内巨噬细胞摄取和循环核酸酶降解是自然清除cfDNA的两种机制。在这项工作中，研究人员试图开发两种静脉注射启动剂，在抽血前1到2小时给药，以增强这些机制并促进ctDNA回收。研究人员使用了(i)纳米颗粒来影响负责清除cfDNA的细胞和(ii)保护cfDNA不被分解的单克隆抗体(mAb)。

研究结果

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研究人员首先研究了纳米颗粒启动策略，并确定了一种基于琥珀酰磷乙醇胺的脂质体剂，该脂质体在体外抑制cfDNA的摄取，并短暂地增加了健康小鼠血液中cfDNA的回收率。研究人员证实脂质体在肝脏中迅速积聚，肝内巨噬细胞是延长cfDNA半衰期所必需的。研究结果表明，DNA结合单克隆抗体与cfDNA组分之间的相互作用，导致了双链DNA对核酸酶的保护。在健康小鼠中，与天然mAb和同型对照mAb相比，通过改造mAb来消除Fc-γ-受体(Fcγ r)结合，增加了mAb在循环中的持久性，并从血液中恢复cfDNA。研究人员使用定制的ctDNA检测方法，追踪小鼠临床前癌症模型血浆样本中的1822个肿瘤特异性单核苷酸变异(SNVs)，研究人员还证明两项正交启动策略可使ctDNA的回收率提高10倍以上。而且，能够从ctDNA中获得更完整的肿瘤分子谱，并将检测小肿瘤的灵敏度从不足10%提高到75%以上。

研究结论

04

通过调节体内cfDNA清除，启动剂提高了荷瘤小鼠中ctDNA检测的灵敏度和稳健性。正如静脉注射造影剂极大地改善了临床成像一样，研究人员预计，启动剂也将在各个临床应用中提高液体活检的灵敏度和实用性。此外，递送启动剂(可短暂降低体内分析物清除率并提高诊断灵敏度)的概念可能为加强肿瘤学及其他领域其他稀缺生物标志物检测提供类似方法。

通过减少cfDNA的清除，增强液体活检灵敏度

研究意义

05

液体活检在肿瘤分析中具有潜力，可以通过抽血而不是进行外科手术来实现无创性进入。此外，即使在不知道肿瘤位置的情况下，研究人员也可以通过血液样本检测到肿瘤DNA。然而，循环肿瘤DNA通常数量较少，在收集足够的血液用于充分检测方面存在困难，尤其是对于小型肿瘤案例而言。为了解决该问题，研究人员开发了两种不同类型的启动剂，并使用它们保护循环DNA免受损坏。这些启动剂能够增加血液中残留的DNA数量，并且即使在少量血液样本中也更容易进行检测。在小鼠癌症模型中，这两种方法都显著提高了液体活检的灵敏度。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf2341

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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