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导读
近日，青岛大学药学院孙勇教授和中国科学院化学研究所肖海华研究员合作，在铂药核靶递送和免疫增强研究方面取得最新研究进展。相关研究成果近期以“Nuclear-Targeting Lipid PtIVProdrug Amphiphile Cooperates with siRNA for Enhanced Cancer Immunochemotherapy by Amplifying Pt-DNA Adducts and Reducing Phosphatidylserine Exposure”为题发表在Journal of the American Chemical Society(JACS,DOI:10.1021/jacs.3c12706)作为封面文章。本文第一作者为青岛大学药学院青年教师魏登帅，通讯作者为孙勇教授和肖海华研究员。
铂类药物已在临床上沿用了近半个世纪，至今仍在化疗药物中占据重要地位。通过加合DNA、阻滞DNA复制而杀伤癌细胞的铂药，虽在临床取得了成功，但铂药治疗后的病人会出现严重毒副作用和肿瘤复发。据报道，当铂类药物进入人体后，能够到达肿瘤部位的不足10%。这些脱靶的铂药会和正常细胞的DNA或蛋白结合，进而使化疗病人会出现严重毒副作用，如神经和肾脏损伤、恶心、呕吐、骨髓抑制等。铂类药物还存在免疫效应弱、治疗后肿瘤易复发等问题。其中重要的原因之一是常规的化疗或放疗会导致细胞内膜的主成分磷脂酰丝氨酸被促翻转蛋白不可逆地外翻到癌细胞表面。阻止磷脂酰丝氨酸被分流到癌细胞的表面，可促进免疫系统消杀化疗所残留的癌细胞，进而防止肿瘤复发。但是到目前为止，抑制促翻转蛋白表达的抑制剂尚未被发现，而通过小干扰RNA抑制促翻转蛋白的表达是诱导化疗免疫效应增强的有效途径。
在国家自然科学基金委、山东省教育厅、青岛大学等的支持下，孙勇课题组提出将结构可调的四价铂、生物相容性优异的脂质、细胞核靶向特定基元相结合的理念，设计、合成分子精确的核靶向脂质四价铂载体前药，并用其负载siRNA以抑制促翻转蛋白的表达，从而构建集靶向化疗、免疫增强相结合的治疗体系。一方面脂质四价铂胶束依靠自身脂质的生物相容性以及细胞核靶向性，靶向细胞核，实现铂药核聚集，随后在癌细胞高还原态的条件下，释放二价铂原药，从而与核DNA加合，杀伤癌细胞。另一方面，siRNA可间接的减小磷脂酰丝氨酸在癌细胞内的分布，从而提高铂药化疗时的免疫治疗特性。总之，该体系将有助于提高铂药和DNA加合率、增强免疫治疗效力，对提高铂药的生物利用率、诱导免疫增强以及核酸药物递送具有重要意义。
来源：青岛大学
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