研究人员发现造成唐氏综合症和自闭症谱系障碍的分子机制

京都大学的研究人员以蛋白激酶 DYRK1A 为重点，在了解唐氏综合症方面取得了重大进展。他们的发现为了解唐氏综合症和自闭症谱系障碍的分子机制以及治疗这些疾病的潜在临床应用提供了新的视角。

最近的一项研究发现了FAM53C在调节DYRK1A中的作用，为了解唐氏综合征的细胞机制和潜在的临床意义提供了新的视角。

唐氏综合征是一种由细胞分裂和分化异常引起的先天性疾病，最常见于神经发育迟缓和其他健康并发症的新生儿。

这种基因缺陷会导致蛋白激酶 DYRK1A 功能失调，DYRK1A 编码于 21 号染色体，与唐氏综合征和自闭症谱系障碍都有密切联系。DYRK1A作为治疗各种疾病的靶分子备受关注，但调节DYRK1A酶的具体细胞机制尚未明确。

现在，京都大学的研究人员确定了 FAM53C 蛋白及其对 DYRK1A 的抑制作用，它能使蛋白激酶在细胞质内处于非活性状态。

与细胞质中的 FAM53C 结合的 DYRK1A 活性较低。在细胞核中未与 FAM53C 结合的 DYRK1A 活性很高。功能异常会导致各种神经精神发育和功能障碍。图片来源：京都大学/东山学司/宫田芳彦

"我们的发现证明了DYRK1A的细胞内调控机制在神经精神系统的正常发育和功能中的重要作用，"第一作者、京都大学研究生院生物研究科的Yoshihiko Miyata说。"人类大脑高度复杂的发育和活动的分子调控令我着迷。除了神经精神症状外，唐氏综合征还可能导致早老性痴呆症、2 型糖尿病和面部发育不良。鉴于DYRK1A的重要性，我们探索了作为其相互作用对应物的潜在分子。"

DYRK1A 控制着许多生物功能，包括神经系统的发育和功能。在细胞水平上，这种关键蛋白使细胞质和细胞核中的其他各种蛋白磷酸化，从而调节细胞周期、细胞分化、细胞骨架形成和DNA损伤反应。

在之前的研究中确定DCAF7/WDR68是DYRK1A的主要结合蛋白后，Miyata的研究小组利用质谱法发现了其他可调节DYRK1A功能和细胞位置的相互作用蛋白。值得注意的是，结构灵活的FAM53C蛋白直接与DYRK1A中负责蛋白磷酸化的区域结合。这种相互作用降低了 DYRK1A 的激酶活性，使 DYRK1A 像正常脑组织一样固定在细胞质内而细胞核外。

"FAM53C介导的蛋白激酶活性调节可能会对正常和异常水平的DYRK1A引起的基因表达调节产生重大影响，给我们带来许多潜在的临床启示，"Miyata说。

编译来源：ScitechDaily