第二代ROS1阳性NSCLC靶向药Repotrectinib/瑞普替尼获批上市

2023年11月15日，BMS新一代ROS1/NTRK抑制剂Repotrectinib（瑞普替尼，商品名：Augtyro）获FDA批准上市：用于治疗ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

信息来源：FDA官网

此次批准基于 TRIDENT-1，这是一项全球、多中心、单臂、开放标签、多队列临床试验 (NCT03093116)，其中包括 ROS1 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者。对71 名未接受过 ROS1 TKI 治疗（之前接受过最多1种铂类化疗和/或免疫治疗）的患者和 56 名接受过1种 ROS1 TKI 且未接受过铂类化疗或免疫治疗的患者进行了疗效评估。

主要疗效结果指标是根据 RECIST v1.1 通过盲法独立中央审查评估的总体缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)。ROS1 TKI 初治组中确认的 ORR 为 79% (95% CI: 68, 88)，而先前接受 ROS1 抑制剂治疗的患者为 38% 。两组的中位 DOR 分别为 34.1 个月（95% CI：25.6，不可评估）和 14.8 个月（95% CI：7.6，不可评估）。在具有可测量的 CNS 转移的患者以及 TKI 治疗后出现耐药突变的患者的颅内病变中观察到了反应。

目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，成人和儿童患者都可以使用。

与其他ROS1抑制剂的靶向一线的确认客观缓解率（cORR）比较：克唑替尼66%、恩曲替尼74%，Repotrectinib以79%遥遥领先。

瑞普替尼在CDE已获得4 项突破性疗法认定：

1、治疗既往接受过一线ROS1 TKI及一线含铂化疗治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌；

2、治疗既往接受过一线ROS1 TKI治疗失败且未接受过化疗或免疫治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌；

3、用于治疗ROS1 TKI初治的ROS1阳性非小细胞肺癌患者

4、用于治疗NTRK基因融合的晚期实体瘤患者

瑞普替尼基本信息：

药物英文名：Repotrectinib

药品中文名：瑞普替尼

药品英文商品名：Augtyro

药品别名：瑞波替尼

规格剂量：40mg*120粒/瓶；40mg*60粒/瓶‍

研发代号：TPX-0005

生产厂家：Turning Point Therapeutics,Inc./ Patheon Inc./再鼎医药

美国上市：2023年11月15日，美国FDA批准上市‍‍

美国版价格：暂无公布‍‍‍

中国上市时间：暂未上市，但获得了4项突破性疗法认定，有望加速审批上市

医保适应症：国内未上市，不能医保报销

仿制药：暂无仿制药上市‍‍‍

瑞普替尼 Augtyro

美国获批适应症：瑞普替尼是一种激酶抑制剂，用于治疗患有局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者。

推荐剂量： 基于肿瘤标本中ROS1重排的存在，选择接受局部晚期或转移性非小细胞肺癌治疗的患者。Augtyro瑞普替尼作为口服疗法给药，剂量为160mg，每日一次，持续14天，然后增加至160mg，每日两次，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。

不良反应：最常见的不良反应(≥20%)是头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难、共济失调、疲劳、认知障碍和肌无力。

瑞普替尼具有如下特点：

1、多靶点广谱抗癌。瑞波替尼对ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。

2、抗癌效力更强。临床数据证实瑞波替尼抑制ROS1能力可以达到和恩曲替尼的90倍以上！抑制TRK的能力是的100倍！

3、对抗耐药能力出众。瑞普替尼能够克服临床中出现的所有已知ALK，ROS1和NTRK耐药问题。

a、在ALK重排的患者中使用艾乐替尼和治疗后，大约三分之一的患者出现ALK G1202R。

b、在ROS1融合的患者中，接受克唑替尼治疗后三分之一的患者出现现ROS1 G2032R，还有5%的患者会出现ROS1 D2033N。

c、对于NTRK融合的患者接受治疗后可能出现新的TRKA G595R和TRKC G623R变异。

目前临床上没有很好的治疗方案。瑞普替尼的出现有望改变这样的局面！

4、极强的入脑能力。瑞普替尼有极强的入脑能力，使有中枢神经系统转移的患者也能有极大获益。

5、安全性好：瑞普替尼的患者不良反应较轻，耐受性良好，使长期用药成为可能

关于TRIDENT-1试验：

2023年WCLC世界肺癌大会上更新的Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1试验（NCT03093116）数据，不论是用于初治的还是耐药的ROS1阳性非小细胞肺癌，瑞普替尼都有持久的疗效，且对于脑转移的疗效非常出色！

根据报告，在未接受过治疗（初治）的ROS1阳性非小细胞肺癌患者（71例）当中，瑞普替尼治疗的整体缓解率达到了79%！此外，患者的中位缓解持续时间为34.1个月，中位无进展生存期35.7个月。患者在12个月及18个月的无进展生存率分别为77%和70%，在12个月及18个月的生存率分别为91%和88%。

对于已经接受过1种靶向药物治疗、但未使用过化疗药物的患者，瑞普替尼治疗的整体缓解率为38%；中位缓解持续时间为14.8个月，中位无进展生存期为9.0个月，中位总生存期为25.1个月。患者在12个月的无进展生存率与生存率分别为41%和69%。

除此以外，对于存在G2032R耐药突变（第一代ROS1抑制剂耐药后最常见的耐药突变类型之一）的患者，瑞波替尼治疗的整体缓解率为59%；中位缓解持续时间为7.6个月，中位无进展生存期为9.2个月。

对于存在脑转移的患者，瑞普替尼同样有很好的疗效。在初治患者当中，瑞普替尼治疗的颅内病灶缓解率为89%；对于经治患者，瑞波替尼的颅内病灶缓解率为38%。研究者认为，除了治疗，瑞波替尼方案还能够推迟未发生脑转移的患者出现脑转移的时间，或者预防脑转移的发生。

安全性：Repotrectinib在总计380例患者中的总体耐受性良好，其安全性和耐受性与之前报道的结果一致。治疗期间出现的最常见的不良事件是头晕，总体发生率为61%，其中76%的头晕最高级别为1级。在287例接受2期剂量治疗的患者中，安全性特征与整体一致。

临床试验：国内患者可考虑入组临床试验

1、在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）初治的局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中比较瑞普替尼和克唑替尼的随机、开放性、多中心、III期试验（TRIDENT-3）

2、一项在携带ALK、ROS1或NTRK1-3重排的晚期实体瘤患者中评价TPX-0005的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的I/II期、开放性、多中心、首次人体研究（TRIDENT-1）

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