《自然》重磅综述：抗原特异性免疫耐受在自身免疫病与器官移植治疗中的新进展

▎药明康德内容团队编辑

在现代医学研究中，开发有效的治疗方法以诱导稳健、持久并且具有特异性的抗原免疫耐受，对于应对自身免疫性疾病、过敏、器官移植以及基因治疗等领域的挑战至关重要。这一研究方向不仅是当前医学领域的一个重要前沿课题，也是一个迫切需要解决的问题。最近，《自然》子刊Nature Reviews Immunology发表了一篇综述文章，针对抗原特异性免疫耐受的研究进展进行了全面总结，详细讨论了免疫耐受的机制、新兴的治疗诱导方法，并对该领域当前所面临的挑战以及未来的发展前景进行了深入的分析与展望。今天，药明康德内容团队将向读者分享其中的精彩内容。

免疫系统的有效激活对于控制病原体和癌症的发生极为关键。然而，为防止过度免疫反应导致的免疫病理损害，机体必须建立精确的调节机制。如果这种精细的平衡遭到破坏，可能导致感染、癌症、炎症性疾病或过敏等多种健康问题。随着研究的深入，我们对免疫耐受以及其调节机制有了更深的理解。特别是，新兴的抗原发现技术、药物递送系统和细胞靶向策略为开发新型疗法提供了全新的视角和可能性。

什么是免疫耐受？

免疫耐受是指机体针对特定抗原不触发免疫应答的一种状态，这一过程涉及到先天性和适应性免疫细胞的协同作用。自身免疫耐受的破坏可能会导致自身免疫性疾病的发生，而对外来抗原的免疫反应失衡则可能引发过敏性疾病和过敏反应。因此，阐明免疫耐受的建立与其维持所涉及的众多机制，对于治疗这些疾病至关重要。

免疫耐受主要分为中枢免疫耐受和外周免疫耐受两种类型。中枢免疫耐受主要在原发性淋巴器官中形成，通过淋巴细胞（包括T细胞和B细胞）对自身抗原的负选择机制实现。这一过程确保了对自身组织的耐受性，防止了自身免疫反应的发生。另一方面，外周免疫耐受则发生在原发性淋巴器官之外的体内环境中。它涉及多种机制，包括对自身反应性淋巴细胞的压制、功能缺陷、或诱导性调节性T细胞（Tregs）的发育。这些机制共同作用，防止自身反应性淋巴细胞对机体自身抗原、食物成分和共生微生物产生潜在有害的免疫反应。

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树突状细胞（DCs）在协调免疫激活与免疫耐受方面发挥着关键作用，尤其是在免疫耐受的过程中扮演核心角色。这些细胞通过诱导和维持Tregs细胞的形成，以及促进自身反应性T细胞的功能衰竭，帮助促进和维持外周免疫耐受。树突状细胞可以被操控以获得耐受性表型，其特征是共刺激分子的低表达和抗炎细胞因子（如IL-10和TGFβ）的大量产生，这使得它们能够有效地诱导Tregs细胞，并促进免疫耐受状态的形成。

在治疗领域，树突状细胞已被应用于开发新的诱导免疫耐受策略。例如，从外周血提取的单核细胞可在体外培养生成免疫耐受性DCs，并装载与疾病相关的抗原。这种方法已被视为一种潜在的诱导抗原特异性免疫耐受的手段，并在临床试验中展示出了预防肾脏移植后排斥反应的潜力。这些自体耐受性DC（ATDCs）在临床试验中表现出广阔的应用前景。另外，使用IL-10、IL-27、IL-35、IL-37和TGFβ等细胞因子，以及维生素D3、维生素A和乳酸盐等分子暴露，可以诱导DCs形成免疫耐受表型，为治疗干预提供了潜在的方法。这些策略对于开发调节DCs功能的靶向疗法具有重要意义，可用于促进自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植中的免疫耐受。

诱导免疫耐受的策略

目前针对自身免疫性疾病、移植排斥以及其他由失调免疫反应引发的病理的治疗主要依赖于非特异性免疫抑制，这种方法往往伴随着显著的副作用。因此，迫切需要开发新的治疗策略来诱导抗原特异性免疫耐受。这些新方法的目标是针对异常激活的T细胞，同时避免干扰机体对病原体和癌症的保护性免疫反应。研究者已经开发了多种策略来实现抗原特异性耐受。这些策略包括但不限于：

1. 基于细胞的免疫耐受疗法

目前尚无标准化方法体外生成免疫耐受性DCs，研究人员已探索了多种操作流程和诱导分子。例如，ATDCs可在低粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）浓度下分化，展现出未成熟的表型，并特征性地高产IL-10和乳酸。在预防肾移植后排斥的临床试验中，ATDCs显示了良好的耐受性，但其临床效果尚需进一步评估。此外，经IL-10诱导产生、负载疾病特异性抗原的DCs能够诱导抗原特异性免疫耐受，但其临床效果同样仍待评估。维生素D3和地塞米松以及地塞米松与维生素A的组合均能诱导免疫耐受性DCs表型。经自体维生素D3处理且加载疾病特异性抗原的耐受性DCs已在1期临床试验中针对1型糖尿病和多发性硬化进行了测试。类似地，地塞米松诱导的、负载特异性肽段的免疫耐受性DCs在类风湿性关节炎、多发性硬化和视神经脊髓炎的1期临床试验中表现出良好的免疫耐受性。地塞米松和维生素A诱导的耐受性DCs在克罗恩病的1期试验中也进行了测试。

还有一种方法是通过体外使用结合抗原的淋巴细胞和红细胞来诱导抗原特异性耐受。FOXP3+ Treg细胞或1型调节性T细胞（TR1）是多种诱导免疫耐受方法的关键，多种基于Treg细胞的治疗方法已在临床试验中进行了测试。嵌合抗原受体（CAR）工程化Treg细胞在改善移植物抗宿主病和其他免疫介导性疾病方面表现出潜力，并且即便在高度促炎环境中也能保持其免疫耐受性，CAR工程化Treg细胞还显示出诱导旁观者耐受（bystander tolerance）的能力。

基于细胞的策略在诱导抗原特异性耐受方面的应用虽然前景广阔，但也面临着重大挑战，尤其是在临床环境中根据患者特异性进行个体化生产的问题。基于基因编辑干细胞的策略有望克服其中部分挑战，通过开发适用于多个个体的通用型细胞系，既简化了治疗流程，也为提供更高效、广泛适用的免疫耐受治疗方案奠定了基础。

2. 基于合成粒子的递送系统

已用于免疫调节的纳米颗粒类型众多，包括金属纳米颗粒、聚合物颗粒、基于脂质和肽-聚合物颗粒，每种都有其自身的优势和局限性。

金属纳米颗粒已被用于诊断和治疗，如增强对比度和递送表面结合的载荷。其中，氧化铁纳米颗粒能诱导TR1细胞、限制炎症、并抑制自身免疫性疾病和纤维化。金属纳米颗粒可以被修饰以提高性能，但修饰后的颗粒可能不稳定。此外，金属颗粒不易生物降解，在组织中积累可能引发不良效应。

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由碳水化合物酸制成的聚合物颗粒和基于脂质的纳米颗粒在医学领域有着广泛应用。聚合物颗粒纳米颗粒具有易于修饰、制造简单和快速降解的特点，在多发性硬化、类风湿性关节炎和1型糖尿病等疾病的临床前模型中显示出治疗效果。此外，封装了麸质抗原的PLGA颗粒在乳糜泻的临床试验中良好耐受，并减少了特异性IFNγ的产生和效应记忆T细胞。

脂质纳米颗粒已经在化妆品领域以及作为美国FDA批准的癌症疗法和COVID-19疫苗中得到了广泛应用。此外，脂质纳米颗粒还成功用于递送自身抗原，在1型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎和重症肌无力的临床前模型中显示出治疗效果，其机制与诱导耐受性DCs、Treg细胞扩增和抑制致病性效应T细胞有关。共封装胶原蛋白肽和NF-κB抑制剂的脂质体在一项针对类风湿性关节炎患者的临床试验中被良好耐受，并诱导了循环系统中胶原特异性PD-1+ T细胞的增加以及疾病活动的减少。

基于蛋白质的纳米颗粒具有可生物降解、无毒和稳定的特点，但由于与病毒颗粒结构相似性导致的高免疫原性，这类颗粒很少用于诱导抗原特异性耐受。

纳米颗粒的理化特性，如大小、电荷、结构、疏水性和刚性都会影响其免疫调节效果。通过修改这些特性可以改变纳米颗粒的循环、细胞靶向、摄取以及免疫调节功能，以最大化治疗活性。比如，纳米颗粒表面电荷是决定细胞摄取和免疫调节的重要因素，而颗粒大小也会影响其生物分布、靶向、摄取和毒性。此外，颗粒的大小和刚性会影响免疫反应，使树突状细胞和巨噬细胞倾向于促炎或抗炎表型。需要注意的是，在临床测试中扩大纳米颗粒生产规模时，电荷、大小和其他特性可能会发生变化，影响免疫调节活性。

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3. 靶向特定的细胞类型

纳米颗粒在免疫治疗中具有重要应用。未经特定靶向的纳米颗粒通常通过清道夫受体和补体因子的结合被DCs和巨噬细胞摄取。这导致抗原在MHC II类分子上的呈递，进而引发克隆性T细胞的消除和抑制。为实现更精准的靶向治疗，纳米颗粒可以通过结合抗体或其他特异性分子来针对特定细胞群体。例如，甘露糖化抗原通过靶向DCs中的甘露糖受体，能诱导IL-10的产生，并促进抗原特异性耐受。另外，根据免疫受体的抗原特异性来靶向纳米颗粒从而调节它们所针对的细胞，也是一种具有治疗潜力的策略。然而，向治疗性纳米颗粒中添加诸如抗体等额外组件，可能会对其制造过程造成干扰。

4. 将免疫抑制剂引入纳米粒子

免疫调节可能加剧致病性免疫反应，从而引起不良反应，安全的抗原特异性免疫调节需要激活耐受性途径。在临床前研究中，使用纳米颗粒和纳米脂质体进行自身抗原给药通常不会触发或增强促炎反应，表明这些方法更适合临床使用。然而，在临床实践中，诱导治疗性免疫耐受很可能需要激活抗炎途径，以增强安全性和疗效。

通过使用脂质体共传递抗原和NF-κB抑制剂，以及工程化的纳米颗粒共传递AHR激动剂和与疾病相关的抗原，研究人员在关节炎、多发性硬化和1型糖尿病的临床前模型中重新建立了抗原特异性免疫耐受。此外，将疾病相关抗原与多种免疫调节剂共同给药也展现了显著的治疗效果，这可能与IL-10和PD-1的诱导以及调节性T细胞和B细胞的产生有关。

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人类自身免疫性疾病通常针对多种自身抗原，而这些抗原在不同患者和疾病阶段可能存在差异，这给针对单一或少数抗原的免疫调节干预带来了重大挑战。研究结果发现，基于共传递自身抗原和免疫调节剂的方法能够诱导旁观者免疫抑制。免疫调节分子与自身抗原的共同给药不仅增强了治疗活性，而且有助于防止自身免疫性病理状况的加剧。

5. 基于核酸和基于病毒颗粒策略的抗原特异性免疫疗法

基于核酸的策略（如DNA和mRNA）因其在抗原特异性免疫调节方面的潜力而备受关注。这些策略在制造和修改载荷方面具有显著优势，而且能够在宿主体内经翻译后进行修饰。虽然病毒颗粒已作为基因治疗载体被应用，但它们仍存在一定风险和局限性。核酸疫苗在某些研究中已展现出初步成效，例如，使用编码病原性T细胞克隆的T细胞受体（TCR）的质粒，通过消耗TCR特异性的病原性CD4+ T细胞，显著改善了多发性硬化小鼠模型的疾病状况。然而，这一领域的研究仍需进一步深入。

与此相比，mRNA疫苗虽然因其化学结构的不稳定性而需要特定的递送平台，但纳米脂质体技术为其递送提供了有效的解决方案。mRNA疫苗在体内能迅速降解，减少了长期不良影响和肿瘤风险，并为免疫抑制患者提供了一种更安全的治疗选择。作为一种强效的促炎佐剂，mRNA已被用于COVID-19保护性免疫和癌症免疫治疗领域。多项研究成果表明，包含编码mRNA抗原的疫苗在治疗炎症性疾病方面具有潜在疗效。

结语

诱导抗原特异性免疫耐受被广泛认为是自身免疫性疾病和器官移植护理的关键目标。经过数十年的研究，该领域已取得了多项令人鼓舞的进展。然而，尽管临床前研究结果显示出潜力，到目前为止，尚无抗原特异性免疫疗法获批用于治疗自身免疫性疾病或器官移植，并且只有少数方法进入了1期或2期临床试验阶段。

尽管免疫靶点的复杂性、表位扩散现象、患者间的个体差异，以及疾病的特定阶段所呈现的自身免疫反应为相关疗法的开发带来了重大挑战，但新兴的治疗平台正在为克服这些难题提供希望。鉴于自身免疫性疾病的免疫治疗往往在疾病的长期发展后才开始实施，届时已经造成了组织损伤和炎症，发现有效的生物标志物对于开发抗原特异性免疫治疗具有关键意义。此外，如何在增强免疫调节治疗的有效性的同时避免不良反应，也是当前研究的重点领域。

随着免疫复合物分析技术、个体化医疗策略和新型治疗平台的不断发展，我们对免疫耐受机制的深入理解以及从实验室到临床的创新转化，将为解决这些未竟临床需求带来新的希望。目前正在进行的抗原特异性免疫治疗策略研究有望变革这些疾病的治疗模式，为实现持久、针对性的免疫调节提供可能性，同时保持基本的保护性免疫功能。

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参考资料：

[1] Kenison, Jessica E et al. “Therapeu tic induction of antigen-specific immune tolerance.” Nature reviews. Immunology, 10.1038/s41577-023-00970-x. 12 Dec. 2023, doi:10.1038/s41577-023-00970-x

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