IF：76！中国青年学者一作，响应性生物材料，Nature系列综述！

响应性生物材料—癌症免疫疗法的优化控制

癌症免疫疗法涉及增强患者的天然免疫力，并涵盖多种策略的使用，已成为治疗癌症的一种杰出而有效的方式。不幸的是，在癌症免疫治疗中，脱靶效应引起的毒性仍然是未解决的重要挑战。目前的大多数免疫疗法，包括检查点抗体和基于细胞的疗法，都是在没有任何辅助剂的情况下进行的，缺乏药理学控制。且很大一部分治疗剂不能充分到达肿瘤，必须使用更大的初始剂量才能达到治疗效果，这会放大毒副作用。因此，需要优化治疗反应并减轻脱靶和靶向脱靶肿瘤毒性的策略。响应性生物材料已被证明是控制癌症免疫疗法的强大工具，可以精确控制免疫治疗货物的递送和动力学。

基于此，近日，宾夕法尼亚大学Michael J. Mitchell教授团队讨论了癌症免疫疗法的生物学障碍，以及如何使用基于生物材料的策略来应对不同的刺激（包括内部和外部刺激），以提高治疗效果，同时降低癌症免疫疗法的毒性。研究者总结了响应生理刺激（pH、酶和氧化还原）和外源性能量刺激（光、磁和超声）的生物材料的使用，并扩展了这些策略在癌症免疫疗法三种关键方法中的使用：癌症疫苗、基于T细胞的治疗和涉及持续递送的治疗。 该综述以题为 “ Responsive biomaterials: optimizing control of cancer immunotherapy ”的论文发表在《Nat. Rev. Mater.》期刊上。

图1. 癌症免疫疗法的发展。

肿瘤微环境（TME）已成为治疗癌症的重要靶点，表现出特定的生理特性，包括酸性pH、更高的氧化还原电位、增加的缺氧状态、过表达的酶和增加的代谢活性。这些变化促进肿瘤血管生成和转移，也导致治疗耐药性和失败。因此，利用TME的独特特性并设计具有TME响应能力的生物材料平台，已被证明是癌症免疫治疗的有效策略（图2）。

基于pH诱导的免疫治疗递送：主要策略①使用能够依赖pH的质子化/离子化（羧酸和氨）的聚阳离子/聚阴离子。②将pH可裂解的酸敏感键（酰胺、酯、亚胺、肟、缩醛和缩酮键等）结合到治疗材料中。缺陷主要是纳米平台容易被血浆中的调理素识别，导致吞噬作用和网状内皮系统清除。因此，开发有效的pH触发释放、血清稳定性好、生物利用度高的pH敏感纳米平台才有机会进一步向临床转化。

基于酶诱导的免疫治疗递送：常用的策略是使用免疫治疗药物相连的肽序列，这些肽可以在肿瘤部位被所需的酶特异性切割，从而产生免疫治疗有效载荷的特异性释放。缺点是缺乏靶向癌症免疫治疗所必需的特异性；非特异性酶活性可能诱导脱靶效应；酶促反应的动力学难以实现精确控制。因此，基于酶诱导的生物材料应特异性响应选择性酶和后续治疗剂的释放和递送，才能进行有效和安全的免疫治疗干预。

基于氧化还原诱导的免疫治疗递送：常用策略利用氧化还原敏感材料（特别是含有可还原键的材料，如-Se–Se-，-S–S-，-C=S-，半胱氨酸-丝氨酸-丝氨酸键和硫酮键）。缺点是缺乏选择性，健康和病理组织氧化还原均可造成免疫治疗剂的意外释放。因此，基于氧化还原生物材料的开发应考虑到肿瘤和健康组织的氧化还原状态之间的异同，并设计能够实现更高特异性和敏感性的氧化还原免疫疗法。

图2. 癌症免疫疗法中对内源性刺激反应的生物材料。

使用响应外源刺激的生物材料平台，可以实现时空控制的癌症免疫疗法。

光响应生物材料：包括抗体前药、树状大分子和上转换纳米颗粒（UCNP）系统。紫外线（UV）和近红外光（NIR）是触发免疫治疗剂释放和控制免疫反应的代表性光源。缺点在于有效范围有限（受组织深度影响）。因此，应考虑光渗透、时空控制和治疗干预的细胞毒性，同时保持免疫治疗的疗效。

磁响应生物材料：免疫治疗剂可以被封装、表面涂覆和结合到磁性材料上。在磁场刺激下，响应材料可以帮助有针对性的货物递送以激活免疫反应。缺点在于精确定位磁场困难，对产生和维持磁场的设备在安全性和实用性两方面都存在潜在的障碍，材料的生物安全性令人担忧。

超声辅助免疫疗法：包括微泡、气泡脂质体和基于纳米凝胶的系统。超声刺激可以促进货物释放，通过破坏细胞膜改善细胞内递送，并在空间上控制免疫治疗。缺点在于难以对超声波进行精确的空间控制。对生成和精确聚焦超声波的专业设备的依赖可能会在临床应用中产生后勤和安全问题。超声响应生物材料与生物组织之间的相互作用，特别是在机械影响和局部热上升方面，要求建立严格的生物相容性和安全标准。因此，下一代超声响应生物材料需要开发更先进的技术设备和成像技术来支持其未来的临床转化。

图3. 将生物材料与外源刺激结合起来，促进癌症免疫治疗。

图4. 基于生物材料的干预以加强癌症免疫治疗。

基于ICB的免疫疗法已广泛用于治疗各种肿瘤，为了提高内源性适应性免疫反应对肿瘤部位的疗效，同时抑制并发症或副作用，ICB应与癌症疫苗、细胞因子和放化疗等其他治疗方法相结合。响应性生物材料可以设计为提供这些治疗药物的最佳释放情况，以产生更有效的癌症免疫疗法。此外，响应性生物材料也可用于TME的改造，并诱导免疫原性或炎症性细胞死亡，以延长T细胞启动的治疗过程。尽管基于响应性生物材料的方法具有潜力，但仍需要考虑如反应性生物材料的专一性，所产生的安全问题，材料批量化生产等问题，促进其临床转化。

总之，具有刺激响应性的智能生物材料在时空控制抗肿瘤免疫反应和提高癌症免疫治疗的疗效方面取得了巨大的成功。内源性刺激，如pH、氧化还原和酶活性，以及外源性能量刺激如光能、磁和声能，产生了一系列可用于精确控制治疗传递和作用的工具。因此，基于响应生物材料的平台可用于解决癌症的几个方面，这将最终增强癌症免疫疗法并改善患者的预后。

https://doi.org/10.1038/s41578-023-00617-2

来源：BioMed科技
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