MET挑战与征程：规范检测，决胜治疗，EGFR-TKI耐药再谋突破

前言

作为导致表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药的重要机制，间质上皮转化因子（MET）过表达在非小细胞肺癌（NSCLC）MET抑制剂的临床治疗中具有潜在指导价值——多项研究证实，MET过表达的EGFR-TKI耐药NSCLC患者可从EGFR-TKI及MET-TKI联合治疗中获益。本文特邀江南大学附属医院茆勇教授盘点EGFR-TKI耐药后伴有MET过表达的NSCLC检测现状，解析MET过表达检测策略。

疑以叩实

MET IHC探寻EGFR-TKI耐药突破口

EGFR-TKI的诞生与迭代，显著改善了EGFR突变阳性NSCLC患者的生存时长与生活质量，但获得性耐药限制了患者的生存获益。含铂双药化疗+贝伐珠单抗是经过三代EGFR-TKI治疗或一代、二代TKI治疗后未发生T790M突变、出现疾病进展的患者常选用的标准治疗方案，但其有效率不佳。新晋“顶流”PD-1/PD-L1抑制剂单药的疗效难以令人满意1。随着分子检测技术的优化以及肿瘤信号通路研究的深入，研究者发现MET过表达是EGFR-TKI耐药的重要机制之一，其在EGFR‑TKI经治的晚期NSCLC患者中的发生率超过30%2,3。基于此，研究者探索了MET-TKI联合EGFR-TKI联合治疗MET扩增和/或蛋白过表达人群的潜力，并且双靶联合的疗效得到了多项研究的确证4-7。

纵观INSIGHT等多项研究，免疫组织化学法（IHC）是其检测MET扩增/过表达的方法之一，其检测结果对于临床研究及实践用药的指导性作用。例如，TATTON研究显示，EGFR-TKI耐药后MET IHC≥50%的肿瘤细胞3+的患者可能从EGFR-TKI联合MET抑制剂治疗中获益，但IHC≥50%的肿瘤细胞中等阳性（2+）亚组对该联合治疗反应不佳6。基于MET IHC检测对于晚期NSCLC患者精准治疗的指导性作用，《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）》以及《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2023》已经将MET 蛋白过表达列入晚期NSCLC 的扩展检测项目。

精益求精

同质化IHC检测助力NSCLC患者精准获益

准确、同质化的IHC检测与判读有助于筛选联合疗法的获益人群，优化精准治疗策略，改善患者治疗获益。虽然IHC检测技术已较为成熟，且在NSCLC分子检测领域广泛应用，但MET IHC检测仍面临诸多亟待解决的问题。

时空异质性特点下，如何选择检测样本？

患者MET蛋白表达水平呈现时空异质性，有报道显示，随着患者疾病进展，其转移灶中的MET蛋白表达水平高于原发灶10,11。因此，临床医师应选择最新的样本进行MET IHC检测，且转移灶优于原发灶12。此外，经3.7%中性甲醛液固定、石蜡包埋的肿瘤组织样本是 MET IHC 检测的优选标本类型，但组织学样本不可及的情况下，可选择使用细胞学包埋蜡块标本，且需在报告中注明标本类型13。

检测抗体及平台繁多，谁才是最优解？

抗体的选择是影响IHC检测灵敏度及特异度的重要因素，且不同抗体的染色性能存在差异，一致性待进一步探索。因此，《非小细胞肺癌MET免疫组织化学检测和判读标准中国专家共识（2023版）》（以下简称“共识”）建议使用循证医学证据充足的IHC 检测平台、抗 MET抗体和二抗检测试剂，确保其临床有效性13。目前，Ventana MET（SP44）IHC 检测法是临床研究中的MET过表达诊断常选用的方法13，以充分的临床证据证实了该方法在指导EGFR-TKI耐药后且MET过表达人群治疗的临床意义。

表1. 临床试验中MET免疫组织化学染色检测方法汇总13

MET蛋白水平异质性条件下，如何解读IHC检测结果？

由于NSCLC组织中MET蛋白表达存在明显的异质性，根据同一标准得到准确且统一的检测结果尤为重要。Clinical Score标准结合染色强度及阳性肿瘤细胞比例进行MET IHC评分，是TATTON研究等采用的评价标准4-6。在该评价标准下，同一病例不同样本的特定染色强度的细胞比例可能存在一定差异，但并不影响最终判读结果的一致性。目前，《共识》建议结果判读参考Clinical Score标准，结合肿瘤细胞胞膜/胞质染色强度以及不同染色强度肿瘤细胞百分比进行综合判读。

点评

EGFR-TKI的诞生，拉开了精准医学的序幕，使分子检测成为了晚期NSCLC诊疗的“必经之路”。随着肿瘤信号通路及基因突变相关研究的深入，分子检测的范围逐渐扩大，且贯穿NSCLC诊疗全程。国内指南及共识将MET扩增/过表达纳入扩展基因范围，并指出EGFR-TKI耐药后患者可进行再次活检明确耐药原因以指导下一步治疗。因此，行之有效且准确统一的检测方法及评价标准是临床亟需。《共识》的发布，规范化了MET IHC检测的全流程，并对临床判读进行了指引与推荐，为进一步提高MET IHC检测质量，提升判读结果的准确性和一致性奠定了规范基础，并实现“精准诊断-高效获益”正向循环。

- 茆勇教授 -

博士、主任医师

江南大学、天津医科大学、南昌大学博士生导师

江南大学附属医院副院长、肿瘤中心主任

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤信息化管理专业委员会委员

江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会委员

江苏省医学会肿瘤学专业委员会委员

江苏省抗癌协会化疗委员会副主任委员

江苏省抗癌协会腹膜肿瘤委员会副主任委员

江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗委员会常委

无锡市医学会肿瘤学分会主任委员

无锡市医师协会肿瘤学分会会长

参考文献：

1.Elkrief A, et al. Lancet Oncol. 2022;23(9):1113-1114.

2.Watermann I, et al. Diagn Pathol. 2015;10:130.

3.李雄峰, et al. 肿瘤研究与临床,2018,30(1):1-6.

4.Wu YL, et al. J Clin Oncol. 2018;36(31):3101-3109.

5.Lu S, et al. Lancet Respir Med. 2023;11(7):624-636..

6.Hartmaier RJ, et al. Cancer Discov. 2023;13(1):98-113.

7.Ahn M, et al, WCLC 2022. Poster EP08.02-140.

8.中华医学会肿瘤学分会, et al. 中国综合临床2023年11月第39卷第6期.

9.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2023. 北京:人民卫生出版社, 2023.

10.Whitsett TG, et al. Clin Exp Metastasis. 2014;31(6):613-623.

11.Benedettini E, et al. Am J Pathol. 2010;177(1):415-423.

12.MET免疫组织化学标准化判读专家委员会, et al. 中华病理学杂志 2023 年11月第52卷第 11 期.

13.Koeppen H, et al. Clin Cancer Res. 2014;20(17):4488-4498.

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编辑：Axsean

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