和誉医药的连续BD术

BD这种事，主打一个你情我愿。授权方能取得现金头款、分期里程碑和销售分成，且不必自建团队做商业化；受权方拿下高市场预期品种的同时规避自研的客观失败率和时间成本；此外，受权方的行业地位越高，对授权方研发水准的背书也越强，像跨国药企做个交易都是要专业技术团队花几个月时间翻箱倒柜验证数据的，产品能通过这种尽调，表明技术平台和核心团队信赖度高。

和誉医药最近一起BD的官宣时间，刚好是药明生物拖累全行业事件的发生当晚，受权方是德国老炮默克，资历深到不用介绍，5亿人民币首付款和43亿潜在付款总额，相当给中国创新药企长脸。

此前，和誉医药分别和艾力斯、礼来、曙方医药做过lisence-out，并且其项目库里还存着五款以上数据惊艳有待交易的好物。我们在本文中略作整理。

01

多项lisence-out交易

默克看中的Pimicotinib，是和誉医药管线中最接近获批上市的一款，正在进行用于治疗不可手术的腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的全球多中心临床试验III期。作为口服高选择性高活性CSF-1R小分子抑制剂，Pimicotinib是全球同类药物中首个获得中美欧三地突破性治疗药物认定和优先药物认定用于治疗TGCT，并在日前拿下FDA的快速通道认定。

TGCT临床表现为受累关节肿胀疼痛、活动受限，严重影响生活质量，一般采用手术切除治疗，但部分患者切除难度大，可能涉及全滑膜切除、关节置换甚至截肢，手术并发症风险也高，并不适合手术，亟待药物疗法。然而，全球唯一已获批上市的用于治疗 TGCT 的 CSF-1R 靶向药物在注册性III期临床中的ORR不到40%，且由于潜在肝毒性被FDA挂了黑框，患者需通过风险评估与缓解策略计划才能使用。

Pimicotinib颠覆性地填补了这个临床缺口。临床Ib期试验TGCT患者一年长期随访数据显示， 50 mg QD队列和25 mg QD队列客观缓解率（ORR）分别达到了87.5%（28/32，包括3例CR）和66.7%，且安全性耐受性良好。并且除了TGCT，Pimicotinib在胰腺癌、乳腺癌、骨肉瘤和脑胶质瘤等实体瘤领域，以及慢性移植物抗宿主病（cGVHD）、肺纤维化、肌萎缩侧索硬化症、多囊肾病等难治性非肿瘤领域均有建功立业的可能，像胰腺癌和cGVHD都处在II期临床研究阶段。潜在的多适应症潜力是默克为Pimicotinib开出高价的基础。

今年3月，和誉医药和艾力斯建立合作关系。和誉医药授予艾力斯临床前阶段项目ABK3376在中国区域研究、开发、制造、使用以及销售的独家许可，可获得的潜在付款总额为1.8790亿美元。ABK3376是和誉医药独立研发的高选择性、可入脑的新一代EGFR口服小分子抑制剂，可高效抑制三代EGFR TKI耐药后产生的C797S突变。

这个交易是创新药企互补的重要案例。艾力斯组建了超过600人的肿瘤药销售团队，范围覆盖核心区域1000家医院，实现了其第三代EGFR抑制剂伏美替尼快速放量，成为肿瘤靶向药新贵一员，但单一品种的市场局限性无可避免。和誉医药在小分子上极强的源头创新能力吸引了艾力斯，ABK3376可以作为伏美替尼临床耐药后的用药选择。

更早些时候，和誉医药与礼来就针对心脏代谢疾病等未被满足医疗需求的重大疾病中的未公开靶点，在小分子药物领域开展合作，可获得的潜在付款总额为2.58亿美元；和誉医药能向合作伙伴lisence out多个产品，这意味着公司兼具技术优势和行业口碑。

02

五款好物

盘点和誉医药接下去可做BD的好物，首推FGFR靶点战团中的Irpagratinib（ABSK011）和Fexagratinib（ABSK091）。

FGFR4抑制剂Irpagratinib在晚期肝细胞癌（HCC）患者的首次人体试验临床数据显示，BID队列在经治的FGF19过表达的HCC患者中ORR达到了40.7%，且没有出现发生频率超过10%的三级以上不良事件，疗效与安全性均远超曾经被寄予厚望的某款同靶点竞品，后者ORR为17%，安全性方面有两项三级以上治疗相关不良事件，发生频率分别为11%和15%。Irpagratinib很可能成为FGFR4抑制剂同类首创药物。

由于HCC当前疗法中，多靶点抑制剂仑伐替尼单药ORR为19%，疗效较为显著的阿替利珠单抗联用贝伐珠单抗、纳武单抗联用伊匹木单抗的ORR也只有30%上下，而作用机理上Irpagratinib与它们有潜力形成互补，未来两药或三药联合方案可能会带来巨大的临床疗效。目前和誉医药已经启动两个方向的联合用药临床研究。

Fexagratinib，是处于临床二期的高选择性FGFR1/2/3抑制剂，正在进行的临床研究包括单药、联合百济神州替雷利珠单抗用于治疗尿路上皮癌， 该癌种的FGFR畸变率为31.7%左右；早期研究数据表明在伴有FGFR3突变的转移性尿路上皮癌患者中ORR为44%，显著高于已获批药物。除开发尿路上皮癌领域应用外，ABSK091还在2022年3月获得美国食品药品监督管理局授予治疗胃癌的孤儿药认定。

在百年一遇的PD-(L)1免疫治疗领域，和誉医药也有两款小分子抑制剂ABSK043和ABSK044在快速推进，有望成为同类首创。

在今年的欧洲肿瘤内科学会年会上， ABSK043在晚期实体瘤患者中的首次人体试验剂量递增部分的初步结果得已呈现：爬坡至1000 mg BID剂量，耐受性良好，未报告剂量限制性毒性事件，且具有与单克隆抗体免疫检查点抑制剂一致的安全性特征；与靶点相关的PD效应与与PD-(L)1单抗已报道的数据一致；已观察到初步的抗肿瘤活性，并需在更多患者中进一步探索疗效。ABSK043相比已上市抗体，天然的差异化包括免疫原性风险小，口服治疗便捷，生产运输成本低，并有可能深入肿瘤组织内部发挥作用。

而在国际分子靶标与癌症治疗大会上公布的ABSK044数据则突出其具有穿透血脑屏障的能力，脑内未结合药物与血浆未结合药物的比值超过0.4，有望克服抗体局限性为患有颅内肿瘤的患者带来福音。在体外实验中，ABSK044显著抑制PD-1-PD-L1相互作用，IC50小于1nM，并且在细胞中有效地解除PD-L1引起的T细胞激活信号的抑制，高效地恢复PD-L1抑制的CD8+ T细胞的细胞因子产生。在体内实验中，口服ABSK044能够明显抑制肿瘤生长，效果与PD-L1抗体相当。

此外，和誉医药所开发的新一代PRMT5*MTA抑制剂ABK-PRMT5-1，从作用机理上对上一代药物做出了定点爆破，同样具备同类首创潜力。

研究发现，MTAP基因在包括非小细胞肺癌、间皮瘤、胰腺癌等多个癌种中缺失的比例高， 其缺失会导致MTA积累，而MTA与PRMT5的结合能力远超正常，这就造成MTAP缺失的肿瘤细胞往往会形成稳定的PRMT5/MTA复合物。但第一代PRMT5抑制剂因为无法区分PRMT5/MTA复合物和PRMT5而毒性过高，研发十余年而无法成药。ABK-PRMT5-1能强效地抑制MTAP缺失的肿瘤细胞的增殖而对MTAP野生型细胞系的影响很小，在MTAP缺失的异种移植瘤模型中，口服给予ABK-PRMT5-1能强烈抑制肿瘤的生长。此外，ABK-PRMT5-1在动物体内表现出显著的入脑特性。

这些管线目前受到业内关注度较高，或许BD已有稳健进展只是尚未公布。

03

总结

我们将和誉医药作为一个达成连续BD的样本企业时，会看到一些显著的特点：从设立之初就视BD为关键业务环节，第二年已经设立较为完备的部门，并对lisence-out交易做过透彻的研究，以求找到规律性道路；公司高层群策群力汇聚资源，从创始人团队，到法律事务和商业拓展负责人，再到临床开发和药学研究负责人，均对BD有贡献；专注于小分子领域开发平台建设，善于发现临床空白点或其他药企已开发管线的短板，针对性地进行设计和临床开发；为同步推进全球市场，提前2年与重要的药品监管机构如FDA/EMA/CDE进行沟通，争取获得快速审批通道资格和监管指导。整套组合拳行云流水，没有堵点，这是团队长期丰富的行业经验所带来的巨大好处。

都说研发是创新药企的根基，商业化是创新药企的翅膀，但在发展的不同阶段里，研发与商业化必须顺势而为。六七年前，是蜂拥而上的PD-(L)1们扛起了中国创新药的大旗，但现在同类首创与显著差异化的候选药物才具备开发价值；三四年前，大家都想着自组市场团队刺刀见红，但如今合作推广与授权出海才是生存之道。掌握了连续BD术精髓的和誉医药，或在不久之后迎来新的巨额交易。

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