改善糖尿病性周围神经病理性疼痛管理，新型镇痛药或发挥重要作用

*仅供医学专业人士阅读参考

创新药物有望满足DPNP患者迫切的治疗需求！

糖尿病性周围神经病理性疼痛 （Diabetic Peripheral Neuropathic Pain，DPNP） 是指由糖尿病或糖尿病前期导致的周围神经病理性疼痛，最常见的表现形式为以肢体远端受累为主的对称性周围神经病理性疼痛，也可表现为单神经痛或臂丛、腰骶丛神经痛[1]。

随着我国糖尿病患者和糖尿病前期人群的快速增加，DPNP患者群体也相应增多，且DPNP会导致睡眠障碍、工作效率降低、生活质量下降，甚至导致抑郁和焦虑等问题[2]。然而，目前临床上对于DPNP的筛查和治疗关注度较低，导致对DPNP的诊断仍不够充分，因此临床医生亟需重视对DPNP的诊治，并积极使用镇痛药物缓解患者疼痛症状，而实现上述目标首先应从了解DPNP疾病现状及诊疗情况要点做起，本文将对我国DPNP管理现状及治疗进展进行阐述。

DPNP普遍存在，成为糖尿病患者“心腹大患”

DPNP患者的症状以双侧对称性肢体远端疼痛为主要特征，下肢重于上肢，远端重于近端，夜间痛甚；病程初期以双足远端受累多见，后逐渐向近端发展至小腿和手部，常见的疼痛包括自发性疼痛和刺激诱发性疼痛[1]。既往国外研究报告的糖尿病患者DPNP患病率约为10-20%[1]，对应着颇为庞大的患者群体。

我国尚未在糖尿病患者群体中开展专门的DPNP流行病学调查，但2023年由南京鼓楼医院朱大龙教授团队牵头，开展的一项全国性横断面研究显示：在2.5万余名已有外周神经病变的2型糖尿病患者中，DPNP的患病率高达57.2%，无疑提示DPNP应被临床医生和患者高度重视[2]。

该横断面研究还显示，与患有DPNP相关（p均<0.05）的独立风险因素众多，如年龄>40岁、教育水平偏低、患高血压/心梗、糖尿病病程>5年、存在糖尿病视网膜病变或糖尿病肾病、总胆固醇水平中等、低密度脂蛋白（LDL）水平偏低、尿酸水平上升、估计肾小球滤过率（eGFR）下降、C肽水平中等或较高等，均会增加发生DPNP的风险。

DPNP患者受症状困扰显著，治疗满意度低

2018年版《糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识》推荐的DPNP一线治疗药物，包括5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂 （SNRIs） 、三环类抗抑郁药 （TCAs） ，以及普瑞巴林、加巴喷丁等抗惊厥药；曲马多、吗啡等阿片类药物作为二线治疗推荐，还可采用利多卡因贴剂等局部治疗。

但从我国相关研究来看，临床实践中的DPNP诊治现状仍不理想。北京大学第三医院樊东升教授团队牵头，于2018-2019年开展了一项多中心、横断面注册研究 （PDNSCOPE） [3]，共纳入全国51家医院收治的1547例DPNP患者，对DPNP患者临床情况和治疗现状开展评估，研究采用DN4神经病理性疼痛量表评价DPNP患者的神经病理性疼痛症状，此量表能反映DPNP的核心特点。

PDNSCOPE研究结果显示，DPNP患者DN4平均评分为4.91±1.88分，最常见的症状为麻木 （81%） ，该症状提示出现因病理变化导致的神经损伤，其次是针刺痛，占比为68.7%，烧灼痛 （53.59%） 则提示小纤维病变。73.1%的患者为中重度神经性疼痛，年龄、糖尿病病程、抑郁史、患者健康问卷-9评分及广泛性焦虑评分，为疼痛严重程度的风险因素。

从治疗模式来看，PDNSCOPE研究调查的患者中，仅有19.5%接受了针对神经性疼痛的止痛药物治疗，最常用的药物为加巴喷丁 （62.9%） ，其次是普瑞巴林 （12.6%） ，与我国2018年发布的DPNP诊疗专家共识推荐相符[1]。

空军军医大学西京医院付建芳教授团队于2021年开展了另一项多中心横断面研究，共对401例DPNP患者治疗现状进行分析，发现患者最常用的镇痛药物则为普瑞巴林 （69.7%） ，阿片类药物使用率极低，也与2018年DPNP诊疗专家共识推荐一致。但该研究同时显示，仅有46.2%的患者对当前镇痛治疗药物表示满意，相信镇痛药物有效减轻痛苦的患者仅28%[4]，且镇痛药物的副作用也对患者日常生活有明显影响，说明DPNP患者疼痛的管理仍不充分，存在较大的未满足需求。

从以上两项横断面研究可以看出，我国DPNP的治疗现状堪忧，临床实践中存在明显的治疗不足，且多数患者对当前治疗方式并不满意，因此临床医生和DPNP患者都期待着更有效的疼痛管理方式。

新型DPNP治疗药物有望提供更优疼痛管理方式

近年来DPNP药物治疗也取得了许多创新和进展。在单药治疗方面，钙通道调节剂苯磺酸美洛加巴林（Mirogabalin）在治疗亚洲DPNP患者的关键临床III期研究中取得成功，并基于该研究成果于2019年在日本获批上市[5]。苯磺酸美洛加巴林的作用位点是钙离子通道的α2δ亚基，且对α2δ1亚基具有高亲和性、解离慢，而对α2δ2亚基具有亲和性较低、解离快的特点，因此可更好地平衡疗效和安全性[6]。

苯磺酸美洛加巴林治疗亚洲DPNP患者的关键临床III期研究显示，15、20或30 mg每日剂量组及安慰剂组的平均每日疼痛评分（ADPS）分别下降-1.34、 -1.47、 -1.81和-1.31，30mg每日剂量组相较于安慰剂组存在显著性差异（P=0.0027），且治疗安全性和耐受性好。目前苯磺酸美洛加巴林已于2023年1月在我国递交新药上市申请（NDA）。

图1.在治疗亚洲DPNP患者的关键临床III期研究中，苯磺酸美洛加巴林15（绿）, 20（紫）或30 mg（蓝）每日剂量组及安慰剂组（灰）的ADPS评分下降情况

除单药治疗外，联合治疗也有突破性进展：2022年登上《柳叶刀》的关键临床研究OPTION-DM共纳入140名DPNP患者，使用阿米替林、度洛西汀、普瑞巴林作为初始单药镇痛方案，并在此基础上进行联合，若阿米替林治疗后效果不佳，则加用普瑞巴林（A-P）；若普瑞巴林效果不佳，则加用阿米替林（P-A）；若度洛西汀效果不佳，则加用普瑞巴林（D-P）。研究结果显示，第16周时三组平均每日疼痛评分改善幅度相似，联合用药效果优于单药治疗[7]。

图2.不同止痛治疗路径患者的每日疼痛强度评分变化情况

A-P: 阿米替林+普瑞巴林，D-P:度洛西汀+普瑞巴林，P-A: 普瑞巴林+阿米替林

小结

DPNP已成为糖尿病管理中不容忽视的重要问题，疼痛症状会对患者造成沉重的疾病负担、严重困扰日常生活，且我国临床实践中DPNP的诊疗现状不佳，患者存在许多尚未被满足的治疗需求。未来也需要更多的药物选择及治疗方式，为临床医生和患者提供更有效的疼痛管理方式。

参考文献：

[1]中国医师协会神经内科医师分会疼痛和感觉障碍专委会. 糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识[J]. 中国疼痛医学杂志, 2018, 24(8): 561-567.

[2]Li C, Wang W, Ji Q, et al.[J]. Diabetes Research and Clinical Practice, 2023, 198: 110602.

[3]Zhang Y, Zhang S, Pan L, et al. [J]. Pain and Therapy, 2021, 10(2): 1355-1373.

[4]Lian J, Wang H, Cui R, et al. Status of Analgesic Drugs and Quality of Life Results for Diabetic Peripheral Neuropathy in China[J]. Frontiers in Endocrinology, 2022, 12: 813210.

[5]Baba M, Matsui N, Kuroha M, et al. Mirogabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain: a randomized, double‐blind, placebo‐controlled phase III study in Asian patients[J]. Journal of Diabetes Investigation, 2019, 10(5): 1299-1306.

[6]Domon Y, Arakawa N, Inoue T, et al. Binding characteristics and analgesic effects of mirogabalin, a novel ligand for the α2δ subunit of voltage-gated calcium channels[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2018, 365(3): 573-582.

[7]Tesfaye S, Sloan G, Petrie J, et al. Comparison of amitriptyline supplemented with pregabalin, pregabalin supplemented with amitriptyline, and duloxetine supplemented with pregabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain (OPTION-DM): a multicentre, double-blind, randomised crossover trial[J]. The Lancet, 2022, 400(10353): 680-690.

审批编号：AD-119-202307000833

有效期至：2025-07-26

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