《自然》子刊：长寿老人的秘密，或藏在甲状腺激素中？

▎药明康德内容团队编辑

衰老的特点是进行性功能衰退，人更容易患病和死亡。甲状腺激素在发育、生长、能量代谢过程中发挥着重要作用。既往研究显示，甲状腺激素与衰老、长寿和年龄相关疾病（如心血管疾病）的发生有关。

近期，Nature Reviews Endocrinology发表综述，阐述了老年人甲状腺功能改变的潜在原因及其与衰老、长寿之间的关系。

甲状腺激素是如何在身体中起作用的？

甲状腺激素几乎影响着身体的每个细胞的功能，人体中的主要甲状腺激素为四碘甲状腺原氨酸（T4）和具有生物活性的三碘甲状腺原氨酸（T3），分别含有4个或4个碘原子。下丘脑-垂体-甲状腺轴是调节甲状腺激素水平的系统性调节系统，促甲状腺激素释放激素（TRH）刺激垂体合成和释放促甲状腺激素（TSH），TSH又刺激甲状腺合成和分泌T4和T3，若T4和T3浓度增加又会反过来抑制下丘脑释放TRH和垂体TSH，形成一套循环。

甲状腺功能与衰老有何关联？

测量TSH和T4水平可用于评估甲状腺功能。 根据大型国家健康与营养调查（NHANES）Ⅲ研究中所有年龄组的测量值 ，T4参考范围65.2~162.8 mmol/L，TSH参考范围0.45~4.12 mIU/L。在此基础上，还可以对甲状腺临床类别进行分类，如临床甲亢、亚临床甲亢、亚临床甲减和临床甲减。但甲状腺功能还会受到遗传、年龄、种族、性别、环境（如吸烟、昼夜节律等）的影响。

大多数关于甲状腺功能与年龄的相关性研究，均对比了不同年龄组受试者的甲状腺功能情况。早期横断面研究显示，多数年龄≥65岁的成人TSH水平在参考范围内，尽管少部分人群TSH水平有所升高。排除亚临床甲减受试者后，发现相比于年轻人（20~64岁）和老年人（65~80岁），更高龄的老人（100~110岁）TSH和游离T3（FT3）水平逐步降低。与年轻人相比，游离T4（FT4）和反三碘甲状腺原氨酸（rT3）水平在老年人和更高龄的老人中越来越高。而后的横断面研究纳入了无甲状腺疾病或抗甲状腺抗体人群，发现老年人TSH水平更高，FT4则与年轻人相似。但横断面研究仅能反映当下调查的情况，无法了解个体不同时间点的情况。

几项纵向研究也并未达成一致结论，部分研究发现TSH水平随着年龄的增长而增加，部分研究则发现大多数人的TSH水平是相对稳定的。 这意味着老年人甲状腺功能改变的存在差异，如短暂年龄相关变化和持续年龄相关变化，很难区分清楚多大程度的甲状腺功能与年龄相关差异，即可视为预防或促进年龄相关疾病的发生的指标。

甲状腺功能与长寿有何关联？

巴尔的摩长寿纵向研究报告（Baltimore Longitudinal Study）表示，80岁受试者的平均TSH水平高于70岁受试者，且二者TSH水平随着时间的推移保持相对稳定状态。关于甲状腺功能改变的个体更具有生存优势的证据，更多来源于长寿家庭甲状腺功能的相关研究。阿什肯纳兹犹太百岁老人研究（Ashkenazi Jewish Centenarian Study）发现，百岁老人及其后代的TSH水平显著高于匹配对照组。莱顿长寿研究（Leiden Longevity Study）纳入90~99岁的长寿家庭，发现这些90~99岁和更长寿的父母TSH水平最高，甲状腺激素水平略有下降。在90~99岁的后代中也观察到了类似情况，他们后代TSH水平比同龄对照组（后代伴侣）后代TSH水平更高，甲状腺激素水平更低。虽然他们后代和伴侣之间有着相同的生活环境和生活方式，但长寿父母的后代更可能拥有长寿基因。

就上述证据来看，TSH水平升高和/或甲状腺激素水平降低是与长寿相关的遗传表型。不过，甲状腺功能的不同是如何影响寿命的，目前尚不清楚，初步假设的原因可能是长寿家族个体降低了机体组织更新，从而减少了可能的损伤，限制组织生长和增殖，但有待更多深入的研究佐证这一假设。

甲状腺功能与年龄相关的疾病

甲状腺疾病是常见病，其患病率随着年龄增加而增长。关于甲状腺疾病和亚临床甲状腺疾病与不同不良结局的关系存在差异。部分研究显示，诸如骨折、骨质丢失等风险增加与临床甲亢和亚临床甲亢或FT4正常范围最高值有关。其他研究发现临床甲减和亚临床甲减或FT4正常范围内最低值与2型糖尿病风险增加有关。而冠心病、贫血和心衰风险的增加与甲亢和临床甲减及亚临床甲减有关。

关于甲状腺功能与认知之间是否存在关联，目前也尚存争议。一些研究发现，年龄≥55岁的成人痴呆和认知功能下降风险与亚临床甲亢直接存在相关性，但其他研究得出了相佐的结论，即痴呆、认知功能下降与亚临床甲亢或亚临床甲减无关。

在年龄至少为65岁的成人中，大约有5%~20%的人群为亚临床甲减，即TSH水平升高，但甲状腺激素水平在正常范围。既往研究表明，亚临床甲减对个体的影响可能会随着TSH水平和年龄的变化而变化。系统性综述和荟萃分析结果显示，在老年人群体中，使用左旋甲状腺素对甲状腺特异性生活质量相关结局（如甲减症状和疲劳）并无有益作用，且在抑郁症状、执行功能、握力、骨骼和心脏功能相关结局方面，左旋甲状腺素与安慰剂之间也无差异。简而言之，左旋甲状腺素对轻度亚临床甲减的老人并无明显益处。

小结

总之，过往观察性研究提示甲状腺功能改变与衰老、长寿及年龄相关的疾病有关，对于年龄≥65岁的老年人，TSH水平通常所有增加，这一增加趋势延续到更大年龄群体中，导致多数老年人被诊断患有亚临床甲减。从现有证据来看，轻度亚临床甲减的老人使用左旋甲状腺素并不能从中明显获益。考虑到老年人群体的特殊性，未来的研究应关注和探索新的干预策略，对于不同情况的老年人采取合理的治疗或停止治疗措施。

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参考资料

[1] van Heemst D. The ageing thyroid: implications for longevity and patient care. Nat Rev Endocrinol. 2023 Nov 3. doi: 10.1038/s41574-023-00911-7. Epub ahead of print. PMID: 37923847.

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