上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
细胞焦亡（pyroptosis）是一种Gasdermin介导的程序性坏死性细胞死亡，其特征为依赖炎性Caspase并伴有大量促炎症因子如IL-1β的释放。细胞焦亡在机体免疫防御中发挥重要作用：一方面细胞焦亡会引发机体强烈炎症应答，辅助机体消灭入侵病原微生物；另一方面细胞焦亡的过度激活会引发机体炎性因子风暴，导致致命炎性疾病如脓毒症等。近年来，细胞焦亡正在成为固有免疫领域和肿瘤免疫治疗领域研究热点之一。
2023年11月3日，哈佛医学院Judy Lieberman教授、中国科学院上海免疫与感染研究所刘星研究员、同济大学附属上海市肺科医院张鹏教授等在在 Immunity 期刊发表了题为：Gasdermin D permeabilization of mitochondrial inner and outer membranes accelerates and enhances pyroptosis 的研究论文。
该研究表明，Gasdermin D（GSDMD）使线粒体的内外膜通透，导致严重的形态学损伤、破坏电子传输、诱导活性氧和线粒体自噬等等，并释放可溶性线粒体蛋白和线粒体DNA，加速并增强细胞焦亡。
这些线粒体损伤依赖于心磷脂在线粒体外膜的暴露，敲除心磷脂合酶 （CRLS1） 或磷脂促翻转酶-3 （PLSCR3） ，来抑制心磷脂的产生和转移到线粒体外膜，可消除 线粒体损伤的所有方面。
2015年，邵峰院士团队在Nature发表论文，首次揭示了Gasdermin D（GSDMD）是细胞焦亡的执行者。
2016年，邵峰院士团队再次在Nature发表论文，进一步进一步阐述了Gasdermin D引起细胞焦亡的具体机制。Gasdermin D由N端结构域（GSDMD-NT）和C端结构域（GSDMD-CT）组成，GSDMD-NT具有内在的打孔活性，在全长状态下，GSDMD-CT可抑制GSDMD-N的活性。GSDMD被切割活化后，释放的GSDMD-NT可以结合膜脂质并形成孔道，进而导致细胞因子和各种细胞质内容物的释放，最终导致胞膜破裂引起细胞焦亡的发生 。
Gasdermin D （GSDMD） 激活的细胞焦亡会导致线粒体损伤，但其潜在机制和功能后果在很大程度上是未知的。
在这项最新研究中，研究团队发现， GSDMD-NT迅速破坏线粒体内膜和外膜，导致线粒体数量减少、线粒体自噬、产生活性氧 （ROS） 、跨膜电位损失、氧化磷酸化 （OXPHOS） 减弱，以及线粒体蛋白和DNA从基质和膜间隙释放。线粒体损伤发生在GSDMD被切割之前，先于质膜的损伤。
线粒体损伤独立于BCL-2家族，并依赖于GSDMD-NT与心磷脂 （cardiolipin） 的结合。线粒体损伤、细胞焦亡和炎性细胞因子释放的典型和非典型炎症小体激活，可以通过敲除将心磷脂产生并转移到线粒体外膜的心磷脂合成酶 （Crls1基因） 或磷脂促翻转酶-3 （Plscr3基因） 的基因来抑制。肿瘤中磷脂促翻转酶-3（PLSCR3） 缺陷损害了细胞焦亡触发的抗肿瘤免疫。因此，线粒体损伤在细胞焦亡中发挥着关键作用。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.10.004
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