2023 ESMO｜李烦繁教授：HER2阳性转移性乳腺癌的最佳治疗顺序，治愈时代未来可期

*仅供医学专业人士阅读参考

抗HER2药物的蓬勃发展持续改变HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局，探索最佳治疗次序为患者提供最大临床获益。

一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间2023年10月20日至24日圆满召开，涵盖多个领域肿瘤前沿进展，云集全球专家学者，呈现了一场精彩绝伦的学术盛宴。大会虽已落幕，但余音绕梁，久久不绝。10月21日，Ian Krop教授在继续教育环节围绕“2023年HER2阳性乳腺癌转移性乳腺癌的最佳治疗顺序”做精彩主题演讲，阐述HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局变化，探讨新型ADC时代下HER2阳性晚期乳腺癌的临床实践思考。医学界肿瘤频道特邀李烦繁教授对此内容进行详细解读，以启迪临床实践。

HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗：在双靶方案基础上探索更多可能

曲妥珠单抗是首个获批用于临床的抗HER2人源化单克隆抗体。两项关键性研究H0648g和M77001奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性晚期患者解救治疗中的一线地位，自此HER2阳性晚期乳腺癌处于十多年的单靶治疗时代。2012年是一个分水岭，CLEOPATRA研究证实[1]，在曲妥珠单抗联合化疗的基础上进一步加入帕妥珠单抗可延长无进展生存期（PFS，18.7个月 vs 12.4个月）和总生存期（OS，57.1个月 vs 40.8个月），双靶联合方案取代单靶方案成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的新标准。该研究随访8年的结果显示，双靶联合组16%的患者仍然存活且未见疾病进展（对照组为10%）。这一研究结果揭示了晚期乳腺癌实现治愈的可能。

图1. 随访8年后，两组分别有16% vs 10%的患者在未发生疾病进展

PERUSE研究证实，双靶联合紫杉类（54%使用多西他赛，41%使用紫杉醇，5%使用白蛋白紫杉醇）药物一线治疗取得了与CLEOPATRA研究相似的OS获益，提示可以使用其他紫杉类化疗药物代替多西他赛[2]。因为CLEOPATRA不允许患者同时接受内分泌治疗，随后开展的PERTAIN研究则在绝经后HER2阳性/HR阳性探索了曲帕双靶联合芳香化酶抑制剂的可行性，结果显示[3]，在未接受诱导化疗的患者中，双靶联合AI组和单靶联合AI组的中位PFS为26.6个月 vs 12.5个月；而在接受诱导化疗的亚组中，中位PFS分别为16.9个月和16.9个月，不仅证实了抗HER2联合内分泌治疗三阳性晚期乳腺癌的合理性，也揭示了在特性患者中去化疗模式的合理性。

图2. PERTAIN研究中接受过诱导化疗（A）和未接受诱导化疗（B）亚组的PFS

另外，基于PHILA研究结果，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛方案获NMPA批准上市，为中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗提供了新选择。目前，针对HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗，《2023年ESMO转移性乳腺癌指南》已经根据HR状态和是否存在化疗禁忌进行了分层推荐[4]。但在临床实践过程中可能更为复杂，如尽管一些患者可以耐受化疗，但考虑到个人偏好、医患共同决策，以及疾病特点，包括病灶很小或未导致明显症状等，使用内分泌联合抗HER2方案也是合理的选择。因此，临床实践时不仅仅基于是否存在化疗禁忌进行决策，还应考虑患者的个体化需求和疾病情况，以制定更合适的治疗计划。目前，精准识别内分泌联合抗HER2方案获益人群有待进一步深入探索。

图3. 2023年ESMO指南中HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗路径

HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗：T-DXd带来前所未有的获益新高度

既往EMILIA研究奠定了T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗地位，T-DM1相比拉帕替尼联合卡培他滨显著改善中位PFS（9.6个月 vs 6.4个月）和中位OS（29.9个月 vs 25.9个月）[5]。但众所周知，随着新型ADC药物T-DXd在DB03研究的显著获益，HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗迎来了新方案，二线及以后的治疗格局发生了巨大变革。

DXd由曲妥珠单抗、高活性拓扑异构酶I抑制剂DXd和可裂解连接子偶联组成，通过独特设计将靶向药物的精准性与高活性细胞毒药物的强杀伤性进行优化组合，具备载药活性高、药物抗体比（DAR）达到8、稳定的可裂解连接子和强效旁观者效应等特点[6]。相比依赖HER2信号通路以杀伤肿瘤的传统抗HER2药物，ADC药物具有更强的肿瘤杀伤作用，并且对HER2异质性肿瘤仍然有效。

图4. T-DXd与T-DM1的结构特点

DESTINY-Breast03研究纳入524例不可切除或转移性、经过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性乳腺癌患者，评估T-DXd与T-DM1的疗效和安全性。最新数据显示[7]，T-DXd组的中位PFS高达28.8个月，而T-DM1组仅为6.8个月，成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的PFS获益“天花板”；关键次要研究终点OS也达到了统计学显著差异，相比T-DM1，T-DXd组显示出了明显的获益趋势，超过预先规定的显著性界限，降低患者死亡风险36%（HR=0.64，95%Cl 0.47-0.87）。在安全性方面，T-DXd组任何级别的间质性肺病（ILD）的发生率为15.2%，但大多为1-2级，仅2例患者发生3级ILD（发生率为0.8%），无4级或5级ILD事件发生。基于DESTINY-Breast03研究中前所未有的获益新高度，国外指南一致推荐T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗方案，国内CSCO指南也将T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的1级推荐方案。

乳腺癌伴脑转移如何破局，根据脑转移类型分层治疗

高达50%的HER2阳性乳腺癌最终会发生脑转移，并且随着疾病发展脑转移发生风险越来越高[8]。抗HER2药物的不断发展也为HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者的生存结局带来显著改善。

III期HER2CLIMB研究纳入了既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，证实了图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨相比曲妥珠单抗+卡培他滨显著改善中位PFS（7.6个月 vs 4.9个月；HR=0.57）和中位OS（24.7个月 vs 19.2个月；HR=0.73）[9]。并且，这一研究中入组了291例脑转移患者，其中活动性脑转移亚组中图卡替尼组相比对照组延长OS近10个月（21.4个月 vs 11.8个月），颅内ORR达47.3%[10]。正是基于这一显著获益，2023年ESMO指南推荐图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗用于无需局部干预的活动性脑转移患者的二线治疗（IIB类推荐）。

图5. 2023年ESMO指南中HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗路径

新型ADC药物T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗领域也进行了积极探索。DB01、02和03研究中T-DXd不仅在总人群中表现优秀，在脑转移患者中同样展现了颅内缓解和持久临床活性。针对脑转移患者开展的DEBBRAH、TUXEDO-1以及ROSET-BM研究也为T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移的应用提供了循证支持。因此，2023年ESMO转移性乳腺癌指南已将T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌无、未知或伴稳定性脑转移患者二线治疗的优选且唯一推荐方案，并成为不适合局部治疗的活动性脑转移患者二线治疗的推荐方案[4]。

但既往可能认为DB系列研究仅纳入了稳定性脑转移患者，而T-DXd治疗活动性脑转移患者的相关研究多为小样本，证据不够充分。本次ESMO大会公布的DB01、02和03研究脑转移患者的探索性汇总分析显示，在HER2阳性乳腺癌伴活动性脑转移患者中，T-DXd治疗的中位颅内PFS高达18.5个月，而稳定性脑转移中也长达12.3个月[11]。在既往研究结果的基础上，进一步证实T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的疗效，且不论活动性还是稳定性脑转移，相比对照组均具有非常好的疗效，甚至在活动性脑转移中表现出更高的获益，为T-DXd在临床的应用提供了更加详实的依据。

图6. T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的疗效汇总

在临床实践中，对于颅外病灶为主导而颅内无明显症状的脑转移患者，考虑到T-DXd在颅外和颅内病灶具有一致持久性的抗肿瘤活性，可能是更合理的治疗选择。而当患者的颅内症状为主导时则使用图卡替尼。

HER2阳性晚期乳腺癌三线及以后治疗，使用前线未选用的方案

对于二线治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，ESMO指南建议使用前线未选用的方案进行治疗。如二线接受T-DXd的患者，三线可使用图卡替尼或T-DM1，四线则继续选择未使用的方案。有趣的是，图卡替尼联合T-DM1的III期研究HER2CLIMB-02即将公布数据，这将对HER2阳性晚期乳腺癌的后线治疗产生一定影响，届时三线治疗不必在图卡替尼或T-DM1之间做出选择，可以直接使用二者联合治疗。

图7. 2023年ESMO指南中HER2阳性晚期乳腺癌三线及以后治疗路径

HER2阳性晚期乳腺癌仍存在未解之谜，但诸多进展迎来了治愈希望

越来越多的抗HER2药物已经在HER2阳性晚期乳腺癌中取得了诸多突破，但从目前的研究数据来看仍存在许多未解之谜。包括：T-DXd成为新的二线标准方案后，T-DM1用于T-DXd经治患者的疗效究竟如何；TKI药物奈拉替尼、吡咯替尼等在目前HER2阳性晚期乳腺癌治疗中处于何等地位，特别是在既往接受图卡替尼治疗的人群；T-DXd与图卡替尼都能用在活动性脑转移患者中颇具疗效，但哪种药物更优缺乏头对头比较。最后，必然要提出的是，随着抗HER2药物的蓬勃发展，HER2阳性乳腺癌治愈时代到来了吗？CLEOPATRA研究中，随访8年时，16%接受双靶一线治疗的患者仍然存活且未见疾病进展；DB03研究中，超1/5的患者经T-DXd二线治疗达到CR；这些研究结果让我们看到了HER2阳性晚期乳腺癌实现治愈的希望。

正在开展的II期SAPPHO研究在HER2阳性晚期乳腺癌中评估抗HER2方案序贯的可行性。纳入未接受治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，首先使用曲帕双靶联合化疗方案（12周）进行治疗，然后立即使用T-DXd（18周）进行治疗，然后使用T-DM1/图卡替尼（12周），最后接受1年的曲帕双靶/图卡替尼后停止治疗，主要终点是四年无进展生存患者的百分比。虽然该研究可能不会成功，但这种非交叉耐药的HER2靶向治疗方案可能为HER2阳性乳腺癌带来新的突破。期待更多类似研究尽快开展，并能取得阳性结果为HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局带来新的变革。

专家简介

李烦繁

安徽医科大学第二附属医院肿瘤科

• 肿瘤四病区主任、博士、副主任医师、副教授、硕士研究生导师肿瘤学教研室副主任

• 中华医学会肿瘤学分会青年学组委员

• 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员

• 安徽省医学会医学科技专家库肿瘤学专业中青年突出专家

• 中华医学会安徽分会肿瘤学分会新靶点药物学组副组长兼秘书

• 安徽省临床肿瘤学会青年专业委员会副主任委员

• 安徽省临床肿瘤学会转化医学专业委员会副主任委员

• 安徽省临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专业委员会副主任委员

• 安徽省抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员

• 从事肿瘤专业临床及研究工作十余年，擅长乳腺癌综合诊治，在乳腺癌的化疗、内分泌治疗及靶向治疗方面积累了丰富的临床经验。主持国家自然科学基金及省部级基金三项，发表专业论文十余篇

参考文献：

[1]Sandra M Swain,et al.Pertuzumab,trastuzumab,and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(CLEOPATRA):end-of-study results from a double-blind,randomised,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet Oncol.2020 Apr;21(4):519-530.

[2]Arpino G,Haba Rodríguez JDL,Ferrero JM,et al.Pertuzumab,Trastuzumab,and an Aromatase Inhibitor for HER2-Positive and Hormone Receptor–Positive Metastatic or Locally Advanced Breast Cancer:PERTAIN Final Analysis.Clin Cancer Res(2023)29(8):1468–1476.

[3]Miles D，Ciruelos E，Schneeweiss，et al.Final results from the PERUSE study of first-line pertuzumab plus trastuzumab plus a taxane for HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer，with a multivariable approach to guide prognostication.Ann Oncol 2021:32(10):1245-1255.

[4]Curigliano G,Castelo-Branco L,Gennari A,et al.ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines,v1.1 May 2023.

[5]Verma S,et al.Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.N Engl J Med.2012,367(19):1783-9.

[6]Ogitani Y,Aida T,Hagihara K,et al.DS-8201a,a novel HER2-targeting ADC with a novel DNA topoisomerase I inhibitor,demonstrates a promising antitumor efficacy with differentiation from T-DM1.Clin Cancer Res.2016;22(20):5097–5108.

[7]Sara A Hurvitz,et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03,a randomised,open-label,phase 3 trial.Lancet.2023 Jan 14;401(10371):105-117.

[8]Müller V,Bartsch R,Lin NU,et al.Epidemiology,clinical outcomes,and unmet needs of patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases:A systematic literature review.Cancer Treat Rev.2023 Apr;115:102527.

[9]Curigliano G,Mueller V,Borges V,et al.Tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+metastatic breast cancer with and without brain metastases(HER2CLIMB):final overall survival analysis.Ann Oncol.2022;33(3):321–9.

[10]Lin NU,Murthy RK,Abramson V,et al.Tucatinib vs Placebo,Both in Combination With Trastuzumab and Capecitabine,for Previously Treated ERBB2(HER2)-Positive Metastatic Breast Cancer in Patients With Brain Metastases:Updated Exploratory Analysis of the HER2CLIMB Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.2023 Feb 1;9(2):197-205.

[11]Hurvitz S.A,Modi S,Li W,et al.A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(pts)with HER2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC)with brain metastases(BMs)from DESTINYBreast(DB)-01,-02,and-03.2023 ESMO 377O.

审批编号：CN-20231030-00001

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