以脂质为中心设计类细胞质膜的纳米载体用于靶向化疗药物递送

导语

哺乳动物细胞的质膜 (PM) 含有多种脂质、蛋白质和碳水化合物，它们对于健康和疾病的系统识别和交流非常重要。细胞膜涂层技术将天然质膜的独特特性赋予封装纳米颗粒的表面，因此成为药物递送、免疫调节和疫苗接种的强大平台。然而，当前的涂层方法未能充分利用自然系统，因为它们破坏了PM的复杂和功能性基本特征，最显著的是 PM 两个小叶中脂质的化学多样性和成分差异。近日，南开大学刘书琳研究员和美国伊利诺伊大学芝加哥分校的WonhwaCho教授提出了一种新的质膜脂质涂层方法，其中通过结合仿生和系统脂质成分调控的方法，以定制设计用于精确药物递送的纳米载体系统。优化所得的纳米载体在生物相容性以及肿瘤靶向、肿瘤渗透、细胞摄取和药物释放效率等方面均具有独特的优势。相关研究成果在线发表于Advanced Materials（DOI: 10.1002/adma.202306808）。

前沿科研成果

以脂质为中心设计类细胞质膜的纳米载体用于靶向化疗药物递送

细胞膜涂层技术是一种自上而下的仿生方法，利用自然细胞膜 作为纳米载体，促进内部核心物质的传递。在移植细胞膜的独特和固有生物学特性后，这种涂层的纳米颗粒被赋予了母细胞的固有功能，并被身体识别为自身元素，从而赋予纳米颗粒有利的特性，如延长系统循环时间、天然靶向能力、炎症趋化性质、免疫调节能力和增强的细胞内摄取。因此，这种技术已显示出在靶向癌症治疗方面的巨大潜力。但是，目前细胞膜涂层的方法涉及细胞裂解以收集细胞膜，随后通过外部力如挤压或超声处理对内部物质进行封装。这些粗糙的方法不可避免地破坏了细胞膜的复杂而独特的结构和功能特性，并产生了高度异质的脂质和膜蛋白混合物，这些混合物来自于各种细胞膜，包括质膜和细胞器膜。因此，对于特定药物传递应用，合理而系统地设计和评估基于细胞膜的纳米载体是极其困难的。

哺乳动物细胞的质膜（PM）除了其主要的屏障功能外，还参与健康和疾病中的系统和细胞间识别和通讯。它含有多种脂质、蛋白质和碳水化合物，发挥不同的作用。迄今为止，大多数报告主要归因于不同类型的细胞膜涂层纳米颗粒所表现出的独特性质，是由于其膜上存在多种复杂的蛋白质。然而，已有报道称，基于脂质体的纳米颗粒的脂质组成的变化可能导致其机械性质和生物分子亲和力的变化，从而极大地影响其在体内的生物行为和功能。特别是，质膜的两个叶片具有不同的头基和酰基链的不对称分布，不同地控制着质膜的独特结构和功能。为了充分利用基于细胞膜的纳米颗粒在药物传递中的优势，因此了解质膜外叶片和内叶片（OPM和IPM）中不同的脂质成分如何影响纳米载体的生物行为是至关重要的。

作者报道了一种新的质膜脂质涂层方法，该方法通过在头基和酰基链结构两方面系统地改变PM的脂质成分，定制设计纳米载体系统用于化疗药物的精准递送。经过对各种模拟PM的纳米载体的体内生物学性能进行的系统评估，结果表明：通过结合仿生和合理优化策略，可以制备出具有最有利特性的纳米载体。这项研究提供了新的视角，以了解脂质在纳米载体给药中的关键作用，并为精确定制理想的细胞膜仿生纳米颗粒奠定了基础（图1）。

图1. 类质膜内外小叶的纳米载体的构建和药物递送行为示意图（来源：Advanced Materials）

作者根据质膜内外小叶的不对称脂质设计并构建了一个纳米载体库，其中包含30个含有不同脂质成分的OPM和IPM模拟脂质体。然后，在脂质体表面嵌入ApoA-1模拟肽和AGTP11L G170R蛋白，这两种蛋白可分别靶向SR-BI受体高表达的癌细胞及其线粒体，从而产生模拟细胞质膜内外小叶的纳米载体（AAIPL/AAOPL）。通过生理介质中稳定性、癌细胞靶向性和选择性的考察，确定了两种固定脂质组分纳米载体，用于进一步设计和优化纳米载体。结果表明，AAOPL具有最佳的物理稳定性和生物利用度以及最低的非特异性蛋白质吸附。这种将仿生方法与系统变异合理结合的策略可以优化纳米载体，实现高效、特异的体内药物递送，并解决传统制剂的缺点（图2）。总之，这项研究为合理设计和优化纳米载体以递送癌症化疗药物提供了新的视角，并为精确定制理想的细胞膜仿生纳米颗粒奠定了基础。

图2. 纳米载体的体内循环、肿瘤富集和渗透（来源：Advanced Materials）

本篇工作的通讯作者是南开大学刘书琳教授和伊利诺伊大学芝加哥分校Wonhwa Cho教授，南开大学博士研究生宁的和南开大学王志刚副教授为共同第一作者。这项工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和美国国立卫生研究院的支持。

课题组简介

刘书琳研究员课题组介绍，长期聚焦生命过程的动态可视化定量分析这一关键科学需求，结合分析化学、材料化学、生物化学、生物物理等多个学科的研究方法和技术手段，发展了一系列针对生命动态过程精准测量的方法，实现了活细胞乃至活体内生物分子作用机制及分子间互作机制的深入研究。同时，构建了具有高性能的仿生纳米探针，实现对活体内病毒性疾病及肿瘤演进过程的可视化监测及靶向治疗。详细介绍见课题组网站：http://www.shulinliulab.cn.

研究员简介

刘书琳, 博士生导师，国家四青人才。2007 年毕业于郑州大学化学与分子科学学院，获理学学士学位；2013 年毕业于武汉大学化学与分子科学学院，获理学博士学位。2013-2017年，在美国伊利诺伊大学芝加哥分校从事博士后研究。现任南开大学化学学院分析科学研究中心研究员。先后主持国家重点研发计划青年科学家项目1项、国家自然科学基金委中德合作交流项目1项，国家自然科学基金重大研究计划培育项目1项及国家自然科学基金面上项目2项。

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邀稿

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