高脂饮食与肠道微生物：结直肠癌风险的新认识

研究人员在Salk研究所和加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）的团队领导下，通过对小鼠的研究发现，高脂饮食如何改变肠道细菌，并改变被这些细菌修改的消化分子——胆汁酸，使动物易患结肠直肠癌。

研究发现，食用高脂饮食的小鼠中特定的肠道细菌水平增加，并表明这些肠道细菌以某种方式改变了胆汁酸池的组成，引发炎症，并影响肠道干细胞的再生速度。研究结果发表在《细胞报告》杂志上，研究人员指出，这些发现在未来的胃肠道癌症诊断和治疗方法方面可能具有应用价值。

Salk研究所基因表达实验室主任Ronald Evans博士表示：“肠道微生物群的平衡受饮食影响，我们正在发现肠道微生物群的变化可能会引发导致癌症的问题。这为减少癌症风险的干预措施铺平了道路。”Evans是该团队发表的题为“配对的肠道菌群和代谢组分析将胆汁酸变化与结直肠癌进展联系起来”的论文的共同主要作者。在他们的报告中，该团队表示：“总的来说，调节肠道菌群和胆汁酸谱具有作为治疗胃肠道癌症的新颖方法的前景，也代表了胃肠道癌症研究的下一个领域。”

近几十年来，50岁以下人群中结肠直肠癌（CRC）的患病率上升，其中一个疑似原因是肥胖和高脂饮食的增加。作者指出，结肠直肠癌现在是全球癌症相关死亡的第四大原因，预计未来几十年内患病率还将增加，因此需要新的诊断和治疗方法。

“饮食和生活方式选择”已被确定为CRC的风险因素，作者进一步引用了数据，显示美国约有50-60％的病例归因于可改变的风险因素。他们指出，“然而，环境和遗传因素在CRC的发展和进展中的融合尚未完全理解。”

胆汁酸是肝脏产生并被肠道用于帮助消化食物并吸收胆固醇、脂肪和营养的分子。在2019年，Evans博士及其同事在小鼠中展示了高脂饮食如何提高了总体胆汁酸水平。他们发现，胆汁酸的转变关闭了肠道中的一个关键蛋白质——叫做法尼索德X受体（FXR），并增加了癌症的发病率。然而，故事中仍然存在着缺失的联系，包括高脂饮食如何改变肠道微生物群和胆汁酸。

在新报道的工作中，Evans的团队与UCSD的Rob Knight博士和Pieter Dorrestein博士的实验室合作，研究了食用高脂饮食的动物消化道中的微生物组和代谢组——饮食和微生物源性小分子的集合。

左起：罗纳德·埃文斯、鲁思·余、安妮特·阿特金斯和迈克尔·唐斯。[索尔克研究所]

科学家们应用了包括宏基因组和配对代谢组分析在内的技术，研究了高脂饮食对肠道微生物组的影响，以及这些变化的后果。他们在具有更易患结肠肿瘤遗传突变的工程小鼠（APCmin/+动物）中进行了研究。实验动物分为四个实验组。APCmin/+动物分别饮用正常饮食（ND）或高脂饮食（HFD），野生型（WT）小鼠分别饮用正常饮食或高脂饮食。

健康的小鼠(左)与高脂饮食的小鼠(右)相比，肠道的内折(紫色)是不同的。索尔克大学的研究人员发现了细菌和胆汁酸的变化，这些变化是导致这些变化的原因。[索尔克研究所]

分析结果显示，食用高脂饮食的小鼠肠道中有更多的胆汁酸，但种类更少，某些胆汁酸由肠道细菌改变而产生。

食用高脂饮食的小鼠的微生物组也存在显著差异。与未食用高脂饮食的小鼠的微生物组相比，这些动物消化道中的肠道细菌集合更少样性，含有不同的细菌。科学家们指出：“值得注意的是，Prevotellaceae属的物种与APCmin/+基因型更相关，而Lachnospiraceae科的物种则与WT基因型更相关。”此外，他们指出：“Erysipelotrichaceae科的物种与HFD更相关，而ClostridiaceaeI科的物种则与ND更相关。”另外，他们指出，“高脂饮食会增加胆汁酸胆汁酸胆酸（AA-CA）的非经典氨基酸缀合。被确定的两种细菌—Ileibacterium valens和Ruminococcus gnavus—能够产生这些修改后的AA-CA胆汁酸。”

科学家们惊讶地发现，高脂饮食实际上比增加动物癌症易感性的基因突变对微生物组和修改后的胆汁酸产生了更大的影响。他们写道：“使用这种APCmin/+结直肠癌小鼠模型，我们在这里展示了HFD对盲肠微生物组的影响比基因突变更明显，显著降低了微生物α多样性并扰乱了代谢组。”他们还发现，这些修改后的胆汁酸影响了肠道干细胞的增殖。当这些细胞不频繁更新时，它们会积累突变，这是鼓励从这些干细胞中产生的癌症生长的关键步骤。他们进一步指出：“我们展示了AA-CAs如何影响肠道干细胞的生长，并证明了Ileibacterium valens和Ruminococcus gnavus能够合成这些AA-CAs。” “我们已经确定了为什么高脂饮食对健康不利，并且确定了与高脂饮食有关的特定菌株，” 担任三月行星分子与发育生物学讲座的Evans博士表示。“通过了解问题所在，我们更清楚如何预防和逆转它。”Salk的共同作者Michael Downes博士补充道：“我们刚刚开始理解这些细菌结合的胆汁酸及其在健康和疾病中的作用。”

在对研究结果的评论中，团队表示：“这项研究展示了遗传和饮食风险因素对肠道微生物组和代谢组的组合效应。我们的结果显示，无论是遗传还是饮食风险因素都对血清和盲肠代谢组谱的改变有所贡献…我们的多组学分析还显示，饮食是微生物代谢物相互作用的最强驱动因素，特别是在已鉴定的胆汁酸中。”

科学家们计划研究动物开始食用高脂饮食后微生物组和胆汁酸的变化速度。他们还计划研究通过靶向FXR来逆转高脂饮食导致的与癌症相关的影响，这是他们先前发现与胆汁酸变化有关的蛋白质。

参考文献：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01008-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124723010082%3Fshowall%3Dtrue

编辑：王洪

排版：李丽