千亿市场美敦力再遇挑战，背后落败原因折射两大产业难题

2023年8月22日，23日，RDN（Renal denervation经皮去肾交感神经术）领域迎来了一个里程碑式时刻。

FDA的The Circulatory System Devices Panel (CSDP, 以下简称Panel)在8月22日，23日分别对RDN领域中的两个代表性产品——ReCor Medical的Paradise uRDN系统和美敦力的Symplicity Spyral系统召开了评审听证会。虽然在评审会上，Panel投票结果即推荐(Recommendation) 没有法律效力，该两产品是否正式获批上市，仍需FDA在审批产品时参考评审会Panel的推荐意见做出最后具有法律效力的决定。但需要指出的是，FDA的决定在大多数情况下与Panel推荐的投票结果一致。

动脉网（微信号：vcbeat）就以上会议的结果对江苏省人民医院王捷教授进行了采访。王捷教授全程观看和听取了这两次会议。据王捷教授介绍， 从早9点至晚6点的听证会采取了与庭审相类似的程序：公正、严格、透明。

投票结果显示（见下表），ReCor的Paradise uRDN系统在安全性、有效性和收益风险比三方面均以明显优势获得了Panel的认可。Panel对Symplicity Spyral系统的安全性和有效性表示认可，但对其收益风险比的认可度不高。

这使得美敦力在整体上输给了ReCor。这一结果对RDN行业产生了不小的冲击，引发了一系列连锁反应，给RDN行业的进一步发展投下了担心和阴影。

众所皆知， 美敦力和ReCor的RDN产品采取了完全不同的技术路线：Symplicity Spyral系统应用射频能量进行肾消融，而Paradise uRDN系统则采用超声波能量消融肾动脉。

投票结果的差异究竟是由于临床试验数据导致，还是由于技术路线的优劣导致，对于这一问题的解答影响着行业研发投入方向。

FDA专家评审会投票结果统计（注：Panel主席Dr.Lang在对Symplicity Spyral系统在获益风险比出现平局时，加投了反对票，使得结果变成：6票赞成，7票反对，1票弃权）

美敦力的挫折在于

临床试验方案设计的缺陷

美敦力自2010年起便开始布局RDN治疗高血压。RDN治疗高血压的原理是通过阻断交感神经通路，调整交感神经活性，以控制升高的血压。

美敦力预计，1%的市场渗透率具有10亿美元的商机。他们预测到2026年该技术在全球的市场收入至少为5亿美元，到2030年至少为20-30亿美元。

然而，美敦力在研发RDN治疗高血压产品的过程中经历了许多波折。2014年，美敦力第一代RDN产品的关键临床试验SYMPLICITY-HTN-III 失败，结果显示RDN和假手术对照组间的血压降压幅度没有差异。这一结果给RDN行业的信心造成了重创。2017年，美敦力推出了重新设计的产品和全新的临床试验方法，并不断释放出积极的临床试验数据，为RDN治疗高血压行业带来了新的动力。

重新回归的美敦力为什么没有像ReCorRDN产品一样赢得专家更为积极的认可？

关键原因之一是RDN治疗高血压的临床试验具有极高的执行难度。很少有其他心血管疾病治疗器械像RDN一样，在产品上市之前进行了如此长时间和如此大规模的临床研究，却迟迟仍未在美国获批准上市。

王捷教授表示：“RDN研究的执行难度在于两个干扰混杂因素的相互影响：抗高血压药物对RDN降压作用的干扰和血压的测量。在长达6个月临床试验随访期间要求患者在血压入组时＞150mmHg的情况下，不调整用药，这与患者利益相悖且不合伦理。调整药物，则会无法观察RDN对血压的净效应。

在应对这一挑战上，ReCor事先规定了术后2个月的血压为主要临床终点，因为在2个月内控制患者不变换抗高血压药物是可行的。

而美敦力则把这一时限拉长到6个月，结果表明，在其On-Med试验中大量的患者变换了药物，不但发生了众多的方案违背，也使得其On-Med试验6个月结果未达预计的临床终点。

RND试验中对血压的测量也具有极大的挑战：我们看到ReCor极巧妙的预先设计以动态血压中的日间收缩压为主要临床终点来应对这一挑战，使得执行难度大大降低；而美敦力以24小时动态收缩压为主要临床终点。可以看到，在6个月时，不但有药物的剧烈干扰，同时由于执行难度大，有大量的24小时动态血压数据采集的缺失，从而被Panel成员反复质询如何进行缺失数据的补缺。”

2022年，美敦力报道，在其关键性临床试验SPYRAL HTN-ON MED Expansion试验中，6个月随访结果显示，RDN组24小时动态收缩压下降6.5mmHg，对照组下降4.5mmHg（组间治疗差异:-1.9mmHg，p=0.119），未达预先设定的终点。他们将原因归结于新冠疫情使得对患者不能很好的执行试验方案和假手术对照组患者服用了过多降压药。

王捷教授认为：“这正是低估了六个月期间保持药物的依从性和让患者不调整药物困难的结果。导致专家在听证会上对美敦力不断提出质疑。”

ReCor的临床试验规模虽然较小，但目标清晰， 在其所进行的三个临床试验中，包括2个Off-Med试验Radiance II和Radiance-HTN SOLO， 一个On-Med试验Radiance TRIO，都以两个月时的日间动态收缩压为主要疗效终点。这三项试验按照ReCor的解读，都达到了预设的临床终点（见下图）。三项一致的临床试验结果表明，Paradise uRDN系统可以安全、有效地降低患者的血压。这是ReCor产品获得专家认可的关键因素。

王捷教授认为：“相比于美敦力以六个月24小时动态血压变化为终点，以两个月时的日间动态收缩压作为主要疗效终点，能更好地控制药物干扰。日间动态血压的获取也相对容易。尽管ReCor三个临床试验中接受Paradise uRDN系统治疗的病人不超过300人，但Recor的临床试验设计能清晰地告诉Panel成员，其结果完全达到了预计的临床试验终点。

设想，如果美敦力事先把3个月时的24小时动态收缩压甚至诊室收缩压作为其On-Med试验的主要临床终点，而不将6个月时的24小时动态收缩压结果作为主要临床终点，再耐心一些，不急于在获得40对患者的数据时就做中期分析，有很大的几率结果可能就完全不一样。”

王捷教授进一步解释道：“我认为美敦力的挫折，是临床试验方案的缺陷，而不是其RDN射频消融系统的失败。这一判定从ReCor和美敦力试验中高血压患者对RDN治疗的应答率非常相似得出 (RADIANCE II 64%， SOLO 66%， TRIO 61%；Spyral Off-Med 65%；On-Med 61%。以血压下降幅度＞5mmHg为标准)，特别是可以比较两者间Off-Med的试验结果，因为这是没有药物干扰下，RDN对血压的净效应。另一个观点和判断是，无论ReCor还是美敦力的On-Med试验都没有达到预设的临床终点(依FDA对ReCor TRIO两个月的结果分析，没有达到预计终点)， 这一结果也彰显了RDN治疗高血压的On-Med临床试验的艰巨性。所以Panel的多位成员在讨论中反复建议在试验中应用复合血压和药物负荷的临床终点。”

Panel的最终投票表决结果并不代表FDA对被审评的两个RDN器械的审批决定，海外分析师认为美敦力的RDN的Spyral系统仍然有获批上市的机会。例如，在Panel成员投票后的称述中，包括主席Dr.Lange都表示，如果美敦力修饰其所要求的适应症， 他们会改变其决定。

超声、射频孰优孰劣？

由于Panel成员对ReCor和美敦力RDN产品认可的差异， 国内的有关人士几乎一边倒地认为这是超声消融技术路线优于射频消融技术路线，ReCor产品能够实现更好的临床效果。从FDA评审会上所公布的数据能否得出这一结论？

在FDA专家听证会上公布了Simplicity Spyral系统和Paradise uRDN系统大量的有效性数据，为我们提供了比较两个系统临床试验数据的可能。

在两家企业都不加药的临床试验中， 美敦力的 SPYRAL-HTN OFF MED试验结果显示，RDN组24小时平均动态收缩压在术后三个月时降低了4.7 mmHg，假手术对照组降低了0.6 mmHg，组间差异为-4.1 mmHg；诊室收缩压的变化值分别为：RDN组降低了9.2 mmHg，对照组诊室降低了2.5mmHg，组间差异为-6.7 mmHg。

ReCor的RADIANCE SOLO试验结果显示，2个月时RDN组与假手术组的日间动态收缩压分别降低了-8.5 mmHg和-2.2 mmHg;组间差异为-6.3 mmHg。2个月时24小时动态收缩压:-7.0 mmHg vs -3.1 mmHg;组间差异为-4.1 mmHg。

对比两家企业24小时动态收缩压来看，ReCor的组间差异为-4.1 mmHg；美敦力也为-4.1 mmHg。

根据专家评审会上公布的数据，Recor在术后六个月时日间动态收缩压手术组和假手术对照组组间差异只有-3 mmHg，统计学意义可疑。但药物负荷在组间的变化，则有统计学显著差异（p, 0.001）。见下图。

因此，从两者的临床试验数据判断，不能得出超声技术优于射频技术。除了降压的效果，ReCor产品并没有进一步提高患者的降压应答率（见上），两家企业的产品在这一指标上也处于同一水平，无论是ReCor还是美敦力，临床试验应答率都略高于60%。

射频消融已广泛应用于临床。超声消融在临床上的应用不如射频消融广泛。超声消融技术所面临的挑战在于，产品结构和工艺的复杂性，包括球囊、超声换能器和冷却系统。超声球囊导管中要合理的设置压电晶体，为避免造成血管解剖结构损伤，需要在球囊中循环冷却水。这进一步增加了工艺和制作难度。

RDN疗法和技术还要解决哪些挑战？

在两天的漫长的评审会上，Panel成员认为RDN领域还有哪些问题需要进一步解决？

首先是上市后持续研究的必要性。在ReCor的评审会中，Panel成员一致明确表示，如果RDN设备获得批准，上市后研究将会提供进一步完整RDN疗法和相关技术所需的临床循证医学证据，以弥补这一疗法仍然存在的许多问题，特别是疗效和获益的持续时间。Panel成员特别关注在少数族裔如非裔群体应用RDN治疗高血压的安全性和有效性。

王捷教授也指出，上市后的研究和持续随访非常重要，我们需要建立来自于中国的完整和长期证据链。

国内企业应该借鉴ReCor和美敦力经验，重视临床试验方案的设计和可操作性。特别是在两场专家会中，大多数专家都提到了药物指数，复合血压和药物两个指标的临床终点设计。在这一方面，中国学者已经走在了世界的前列，应用复合了血压和药物负荷指数的双临床终点，开展了RDN治疗高血压的RCT试验，以验证本土RDN产品的安全性和有效性。

随着国内医疗器械产业的不断发展和走向世界，我们所学习的不应当仅仅只是技术，也可以参考公正、严格和透明的审评流程。

FDA评审听证会参与的共有四方：厂家（Sponsor）, FDA官员和专业人员、公众、Panel成员包括有投票权者和无投票者。Panel成员包括心血管介入医生、高血压医生、肾脏科医生、统计学家、公众代表和业界代表；Panel设一位主席，其在某一问题的投票时若出现平票的情况时可加投一票以打破平局。

会议对两个产品的讨论程序完全一致：首先由厂家宣讲数据再回答提问；再由FDA基于厂家递交的数据自行分析后得出的结果，宣讲同一套数据和回答问题， 对某些数据的分析结果可能与厂家不一致。厂家的时间与FDA所获得的时间完全一致。接下来是公众发言；Panel成员对厂家提问；FDA列出若干个与最后投票表决的三个问题直接相关的问题，向每个有投票权的Panel成员逐一询问其明确意见，以导向其对最后三投票问题的态度。

例如，FDA分别询问了ReCor和美敦力9个问题和10个问题，对于这些个问题的回答直接决定了Panel成员对产品安全性、有效性、风险/收益三大问题的意见。最后投票，投票后每一投票成员必须说明其Yes或No的原因。在这一“庭审”上，Panel的角色相当于 “陪审团”， 而FDA的Office of Cardiovascular Devices的Director， Dr. Zuckerman的角色相当于“法官”，但有不等同于“法官”之处， 他充当的角色是当在讨论中出现的某些与法规有关的争论时，做出解释和决定。厂家和FDA的发言相当于“陪审团“即Panel对双方的交叉取证。

Panel的意见能够帮助研发RDN产品的企业更好地改进产品，设计合理可行的临床试验和解决所遇到的问题，对如何验证RDN的安全性和有效性形成新的共识。希望通过这一次全程“观摩”国外同行对一个心血管领域前沿产品的“评头评足”的详尽过程，对国内的医疗器械研发有所启发和促进。

*封面图片来源：123rf

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