mRNA、CAR-T 珠联璧合！科济药业与美德纳合作评估CT041与mRNA癌症疫苗联合使用疗效

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2023年8月21日，科济药业宣布与美德纳（“Moderna”）公司已启动了一项合作协议，以研究科济药业的Claudin18.2 CAR-T候选产品（CT041）与美德纳的试验性Claudin18.2 mRNA癌症疫苗的组合效果。

根据协议，合作双方会开展临床前研究和I期临床试验，以评估CT041与美德纳的Claudin18.2 mRNA癌症疫苗的联合治疗效果。

关于CT041

CT041是一种潜在全球同类首创的、靶向Claudin18.2蛋白的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗Claudin18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。2022年1月，CT041被美国FDA授予“再生医学先进疗法”（RMAT）认定用于治疗Claudin18.2阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌。2021年11月，CT041被EMA授予优先药品（PRIME）资格治疗晚期胃癌。2020年和2021年，CT041分别被美国FDA授予“孤儿药”认定用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌和欧洲药品管理局（EMA）授予“孤儿药产品”认定用于治疗晚期胃癌。

目前，公司正在进行的试验包括在中国开展的研究者发起的临床试验，针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌的I 期临床试验及针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌的确证性II期临床试验，在中国开展的针对胰腺癌辅助治疗的I期临床试验，以及在北美开展的针对晚期胃癌或胰腺癌的1b/2期临床试验。

2022年5月，CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上。作为首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究，结果显示：

• 初步治疗的37例患者中，36例患者具有可测量的靶病灶；其中，30例（83.3%）患者出现肿瘤消退。所有患者的客观缓解率（ORR）为48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，6个月时的总生存（OS）率为80.1%；

• 所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。中位PFS为4.2个月，6个月的OS率为81.2%。

• 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。中位PFS为5.6个月，6个月的持续缓解率（DOR）为57.1%。

关于Claudin18.2

作为细胞间紧密连接结构的关键蛋白，Claudins(CLDNs)家族广泛分布于各种上皮组织，至少27个家族成员，结构包括4个跨膜区和2个胞外环，均是定位于细胞膜表面的跨膜蛋白，具有高度一致性，且这种一致性在跨膜区尤为显著。研究发现，CLDNs蛋白与上皮细胞维持渗透压、屏障功能以及细胞极性密切相关，且参与对病原体的免疫防御过程。另外，CLDNs被证实在许多肿瘤的发生发展过程中存在表达模式的改变，将CLDNs谱系作为特异性标志蛋白的靶向治疗研究已得到广泛关注。

CLDNs的蛋白模型（图片来源：Cusabio）

CLDN18.2蛋白属于CLDNs家族成员，是CLDNs18的亚型之一，它是一种CD20样分化的蛋白，尽管在正常组织中表达高度受限，在多种原发性恶性肿瘤发生发展过程中往往出现异常高表达。最初被发现能持续、稳定地高表达于多种胃癌组织，但随后研究表明，其也能在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50％），食管癌（30％）等。

图片来源：Journal of Hematology & Oncology

CLDN18.2表达的调节机制仍未完全清楚，目前认为其表达主要受CLDN18.2基因编码序列中的低甲基化基因序列CpG岛启动子和转录因子环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）调节。CLDN18.2的激活取决于转录因子CREB与CpG岛内的低甲基化位点的结合，CREB结合的位点为高度保守的TGACGTG序列，是位于CREB结合起始点至转录起始位点之间高度重复的核苷酸序列。肿瘤细胞的cAMP激活蛋白激酶A（PKA）后，活化的PKA进入细胞核，通过氨基端激酶诱导域（KID）磷酸化来活化CREB，在被PKA磷酸化后，CREB的转录活性会增加10～20倍，结合CpG岛启动子引起CLDN18.2的异常激活和过表达。同时，DNA基因序列的去甲基化亦被证实能显著增加CLDN18.2的表达，表明CLDN18.2的调节也与DNA甲基化相关。

图片来源：Journal of Hematology & Oncology

据不完全统计，目前在研的CLDN18.2药物约百余种，种类包括单抗、双抗、ADC、细胞疗法等，竞争十分激烈；其中进展最快的为安斯泰来的佐妥昔单抗（zolbetuximab），有望于明年年初获批。将目前处于临床阶段的药物统计如下：

关于科济药业

科济药业是一家在中国及美国拥有业务的生物制药公司，主要专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法。公司建立了从靶点发现、创新型CAR-T细胞研制、临床试验到商业规模生产的CAR-T细胞研究与开发平台，包括：

1）CycloCAR®，提高实体瘤疗效的下一代技术

CycloCAR® T细胞，通过设计表达细胞因子IL-7（白介素-7）和趋化因子CCL21，有望显著增强针对实体瘤CAR-T细胞的疗效。T细胞的募集、存活和增殖是CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的重要限制。

在体内研究中，在三种实体瘤模型并且是无需环磷酰胺预处理的条件下，CycloCAR® T细胞显示出优于传统CAR-T细胞或7x19 CAR-T细胞（共表达IL-7和CCL19）的优越治疗效果。

CycloCAR® T细胞还可以抑制具有异质抗原表达的肿瘤组织的生长，甚至可以诱导肿瘤的完全缓解。从机制上讲，IL-7 和 CCL21 显著改善了肿瘤中CAR-T细胞和树突状细胞的存活和浸润。此外，免疫组化证实CCL21还可以抑制肿瘤的血管生成。

2）THANK-uCAR®，差异化的同种异体CAR-T平台

为了避免宿主T细胞对于同种异体CAR-T细胞的排异，通常会敲除B2M基因。但是，缺乏B2M基因的同种异体CAR-T细胞会被宿主的NK细胞排异，导致同种异体CAR-T细胞的增殖和持久性降低。

为了解决这个问题，一种识别NK细胞表面蛋白-NKG2A的CAR被装载到同种异体CAR-T细胞中，以阻止宿主NK细胞的攻击，这就是THANK（Target to Hinder the Attack of NK细胞）-uCAR 技术。数据表明，在NK细胞存在的情况下，THANK-uCAR® T 细胞比TCR/B2M双敲除同种异体T细胞能更好地存活和增殖。

3）LADAR®，精确靶向的多功能平台

LADAR®技术中的目标基因的细胞内转录由一个人工受体控制，该受体在细胞内结构域中含有转录因子。一旦LADAR®受体的胞外结构域与触发抗原（发送者抗原）结合，转录因子就会被切割并转移到细胞核，从而触发目标基因的表达。感兴趣的基因可能是嵌合抗原受体（CAR）、细胞因子或任何需要的治疗介质。

LADAR-CAR通路需要用于LADAR®的发送者抗原和用于CAR识别的目标抗原的同时存在，以杀死目标细胞，从而减少在同一正常组织中不同时表达这两种抗原的在靶脱瘤毒性。在体外研究中，LADAR®系统诱导了强烈的基因表达，以响应触发抗原的结合，重要的是，在没有触发抗原的情况下几乎没有泄漏表达。

公司还在研究LADAR®系统的其他应用，例如LADAR®细胞因子通路，可以降低在靶脱瘤毒性并扩大靶向可用性；此外，它还可望应用于细胞因子和其他治疗介质的精准输送。

公司通过自主研发新技术以及拥有全球权益的产品管线，以解决CAR-T细胞疗法的重大挑战，比如提高安全性，提高治疗实体瘤的疗效和降低治疗成本。

公司的产品管线

关于mRNA、CAR-T的联合作用

目前，不同类型的CAR-T疗法已有较多积累，但从产品转化角度来看，临床适应症仍主要聚集于血液瘤的治疗。尽管血液肿瘤患者规模较大，但其比重相对于实体瘤仍然较低。Global Cancer 数据显示，乳腺癌、肺癌及肝癌等实体瘤仅2020 年新发数量就已经接近500 万例，且目前仍以传统的手术疗法和化疗为主，因此在未来，包括CAR-T疗法在内的细胞治疗需要将重心转移至实体瘤。

2022年3月，《科学》杂志刊登了一篇文章，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究团队创新性地利用一次mRNA注射，在患心衰的小鼠体内实现CAR-T治疗，成功修复了小鼠心脏的功能。研究者们设计了一种针对成纤维细胞激活蛋白(FAP，一种活化成纤维细胞标记物)的CAR的mRNA，并将其包装在靶向T细胞（CD5）的脂质纳米颗粒（LNP）中， 再注射到小鼠体内，使其在小鼠体内产生具有治疗作用的CAR-T细胞，来消除致病性激活的成纤维细胞，减轻心脏纤维化；这些mRNA被限制在细胞质中，不能进行基因组整合，会在细胞分裂过程中被稀释，因而可以用作短期内的治疗。

mRNA 疫苗利用抗原编码信使 RNA,通过特定的递送系统将表达抗原靶标的mRNA 导入体内，在体内表达出蛋白并刺激机体产生特异性免疫学反应。上述研究人员通过注射mRNA LNP制剂实现了对体内T 细胞的CAR 改造，省去了当前疗法中提取细胞的步骤；尽管该项研究是用CAR-T 疗法来治愈心衰，但也为其在肿瘤治疗的应用上提供了启发。

此外，Cartesian 公司开发了一款名为Descartes-08的疗法，是首个基于RNA的CAR-T细胞 （rCAR-T） 治疗自身免疫性疾病的新疗法，并推进到了临床试验中。通常情况下，向T细胞递送并整合DNA来构建CAR-T细胞，会导致递送的DNA在T细胞中持续存在，且会随着细胞分裂而复制，可能导致放大效应和严重副作用。Cartesian 开发的RNA Armory平台，可以通过脂质LNP递送的mRNA不会在T细胞基因组中整合，因此不会随细胞分裂而复制。

根据2023年6月在 The Lancet Neurology 期刊发表的数据，共14名患有广泛性重症肌无力的患者接受了不同剂量的rCAR-T细胞疗法（Descartes-08），靶向产生重症肌无力抗体的细胞，治疗前未进行淋巴细胞清除（清髓）。在1b期试验中（3名患者），患者接受了三次剂量上升的治疗，以确定最大耐受剂量。在2a期试验中（11名患者），患者接受了6次最大耐受剂量的治疗（每周一次），主要终点是该疗法安全性和耐受性，次要终点是评估接受治疗的患者的疾病严重程度和生物标志物。结果显示，3名患者在治疗后完全或近乎完全症状消除，这种效果在治疗后六个月仍在持续。还有另外2名患者不再需要慢性静脉注射免疫球蛋白治疗（重症肌无力的病情严重患者的治疗手段）。治疗过程中没有出现剂量限制毒性、细胞因子释放综合征或神经毒性，常见的不良事件有头痛（6/14） 、恶心（5/14）、呕吐（3/14）和发烧（4/14），这些不良事件在输注后24小时内消退。说明rCAR-T细胞疗法可作为一种潜在的治疗重症肌无力和其他自身免疫性疾病的新方法，值得进一步研究。

自2016 年以来，中国发布了一系列有助于细胞治疗领域的实施政策，大力推动了科研与产业的发展。近期，国家药品监督管理局药品评审中心发布了《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》的公开征求意见通知，这一举措为中国细胞治疗行业提供了一个规范化发展的机遇。

2016-2022 年细胞免疫治疗相关法规（来源：DeepTech）

随着国家政策引导、资本的支持及医药的创新技术发展，中国细胞治疗领域市场规模有望持续增长，预计中国在2030 年CAR-T 疗法的市场规模将突破百亿美元。

参考资料

1、公司官网、DeepTech

2、公众号：无癌家园、药闻窗、生物世界

3、Qi, C., Gong, J., Li, J. et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med 28, 1189–1198 (2022).

4、Rurik J G, Tombácz I, Yadegari A, et al. CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury[J]. Science, 2022, 375(6576): 91-96.

5、Granit V, Benatar M, Kurtoglu M, et al. Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study[J]. The Lancet Neurology, 2023, 22(7): 578-590.

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