【科普】你不可不知的胃溃疡救星

度过酷暑难耐的白天之后，伴随夜晚清凉的晚风，各种啤酒烧烤冰镇饮料不停冲击着人的味蕾，令人沉浸其中，短暂忘却白天工作的疲劳。但长时间这样的生活状态，使不少人的胃遭受着各种酸甜苦辣的刺激，导致胃疼的发病率逐渐增高。作为人体最重要的消化器官，胃病得起来容易，好起来却很难，可见胃对人身体健康的重要性。快节奏的生活以及不规律饮食是现代社会导致胃病的主要原因。一般胃疼患者最普遍的病因是胃炎，这时胃的损伤在胃黏膜浅层，但这时很多人并不上心，继续我行我素，等损伤到达粘膜肌肉层时，便会引发胃溃疡，继而才后知后觉，悔之晚矣，而且该病发病率愈发年轻化，需引起人们的重视。该疾病主要是由于人体不注意饮食喜欢吃刺激性食物导致胃酸分泌过多或幽门螺旋杆菌感染刺激破坏导致胃粘膜受损引起的，一旦胃粘膜受损，当胃面临新的食物需要消化时，便会分泌胃酸，而胃酸便会刺激受损的胃粘膜。发病时，往往使人疼痛恶心、烧心呕吐、食欲下降。医学上常用的治疗手段是通过口服抑酸药物来减少胃酸分泌，进而加速溃疡面愈合速度从而治疗胃溃疡。而抑酸药物的研发成为了药物化学研究的热点[1]，幸运的是，奥美拉唑的研发为胃溃疡患者带来了极大的福音。本文将对奥美拉唑这一化学药物的作用机制以及合成工艺进行一番科普，供感兴趣的读者分享阅读。

图1胃疼患者（左）与奥美拉唑药物（右）（版权转载于凤凰网与药源网）

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奥美拉唑的作用机制

奥美拉唑为白色或类白色结晶性粉末，化学名称为5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，化学式为C17H19N3O3S，分子量为345.416，其化学结构式见图2。奥美拉唑在1979年由瑞典阿斯利康公司研发，并与1989年成功上市，商品名为洛赛克[2]。奥美拉唑在治疗胃溃疡方面有着显著作用且无明显的不良反应，使用较为方便口服即可。大到省级医院小到村镇诊所，你都能发现奥美拉唑的身影。那么作为抑酸药物，奥美拉唑是如何工作的呢？

图2奥美拉唑化学结构式（版权转载于Chemical book）

奥美拉唑的抑酸作用是通过选择性抑制胃溃疡患者胃壁细胞的H+/K+-ATP 酶实现的。H+/K+-ATP 酶是一种细胞膜蛋白，ATP可为H+/K+-ATP 酶的水解提供能量，使H+和K+浓度发生交换，将H+逆浓度梯度泵入胃腔，使胃腔中形成强酸状态，该现象称为“质子泵”。见图3。既然是抑酸药物，那么奥美拉唑的主要作用就是阻止“质子泵”，因此它被称为“第一代质子泵抑制剂”。[3]

图3奥美拉唑抑酸形象机理图（版权转载于知乎）

那么奥美拉唑如何实现质子泵抑制作用呢？这就要从奥美拉唑的化学结构式看起，我们可以看到奥美拉唑化学结构中含有吡啶、苯并咪唑等碱性基团，因此当它到达胃壁后，会很容易的富集在胃壁质子泵区域，在酸的催化作用下，咪唑位置会转化为亚磺胺的活性形式，经过一系列药物中间体转化，通过二硫键与H+/K+-ATP 酶的巯基进行不可逆地结合，生成复杂的药物酶络合物，从而破坏质子泵机制，抑制胃酸分泌[4]。其细致的抑酸机理见图3与图4。而H+/K+-ATP 酶活性受到抑制后恢复较慢，因此，即便奥美拉唑在患者体内浓度变低后，仍能起到抑酸作用。可是，胃酸能够起到食物分解的作用，长时间的抑酸效果也会使患者产生消化不良、排泄减缓、呕吐等不良反应[5]。

图4 奥美拉唑与H+/K+-ATP 酶作用的化学机理（版权转载于化学空间）

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奥美拉唑的药物化学合成路线

图5 奥美拉唑的原始合成路线[6]

作为一种常见的药物，奥美拉唑的化学合成路线已经相当成熟，原始的合成路线见图5。反应以2,3,5-三甲基吡啶为起始原料，经氧化、硝化、甲氧基化、乙酸酐重排得乙酸酯，后经过氯化亚砜氯化，然后与苯并咪唑类衍生物缩合成硫醚， 经过氧化后制成奥美拉唑[5]。为了更高的产率，药物化学家们还探索了改进路线，见图6。可以看到，改进反应同样以2,3,5-三甲基吡啶为起始原料，经过甲氧基化后的中间体用甲磺酸酐重排得到甲磺酸酯化合物，磺酸基作为离去基团，因而无需水解和氧化直接可与2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑缩合得到硫醚中间体，最后在低温条件下用氧化剂氧化得到奥美拉唑，产品质量与收率都较高[7]。

图6改进的奥美拉唑合成路线[7]

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拉唑类药物的衍生

奥美拉唑给患者带来了福音，但也有其缺点，其亲脂性较低，生物利用度不高，因此患者体验感有所不适。但科学家们在此基础上发现，其它拉唑类药物有着更好的效果，但从价格层面来讲，奥咪拉唑仍具有普适性。由图4奥美拉唑与质子泵的作用机理我们可以看出，苯并咪唑基团的解离能够显著影响抑制过程中药物中间体的转化，因此，苯环上可以引入给电子基团，增强苯并咪唑基团的解离常数。因此，奥咪拉唑苯环上的甲氧基基团可被吡啶基团以及三氟乙氧基等基团取代，从而合成一些新的咪唑类药物，它们主要是兰索拉唑（Lansoprazole）和泮托拉唑（Pantoprazole）[8]，其化学结构式见图7。它们与奥咪拉唑作用机理类似，但生物利用度更高，患者的舒适度更好，性能更加出色[8,9]。

图7 兰索拉唑和泮托拉唑化学结构式（版权转载于Molcoo）

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结语

本篇科普对胃溃疡的成因以及奥咪拉唑用于治疗胃溃疡缓解胃疼的机制进行了探讨，希望能够引起读者对胃溃疡现象的重视，也对奥咪拉唑这一耳熟能详的药物有更深层次的了解。此外，我们应该合理饮食，确保胃能够健健康康，毕竟“是药三分毒”，我们应该从源头做起，管好嘴，迈开腿，迎接更好的自己，更健康的自己。

参考文献

[1] 崔雪靖,王龙光,张鹏飞等. 三种抑酸剂在胃溃疡治疗中的应用效果研究[J]. 中国药物滥用防治杂志, 2021, 27(04):609-612.

[2] 范聪聪. 抗溃疡药奥美拉唑工艺杂质的合成[D]. 东南大学, 2016.

[3] 刘鹏. 质子泵抑制剂的研究进展[J]. 临床合理用药杂志, 2015, 7(12): 96-97.

[4] 侯延丽. 探讨奥美拉唑治疗胃溃疡的药理作用和临床效果[J]. 基因组学与应用生物学, 2017, 36(3): 1210-1213.

[5] 陆林,王金华. 艾司奥美拉唑药物的不良反应及相关因素分析[J]. 中国药物滥用防治杂志, 2023, 29(01):68-71.

[6] 傅建渭, 陶兴法, 奥美拉唑合成[J]. 中国医药工业杂志, 2007, 38(2):78-80.

[7] 戴立言, 王井明, 陈英奇等, 奥美拉唑的合成新工艺研究[J]. 浙江大学学报(工学版), 2008(03): 78-81.

[8] 陈艳玲.奥美拉唑、兰索拉唑与泮托拉唑治疗胃炎胃溃疡的效果及安全性[J]. 医学信息, 2022, 35(10):134-136.

[9] 杨波, 汪文静, 李琳丽. 小分子共价抑制剂研究进展[J]. 药学学报, 2014, 49 (2): 158-165.

审稿意见

1. 图5和图6标注引用自那篇参考文献；

2. 建议增加参考文献引用数目，并且引用近十年相关文献，修改格式错误

作者：吕文博

作者单位：西北师范大学